Свързани термини:

  • Андроген
  • Тестостерон
  • Дутастерид
  • Финастерид
  • Стероид
  • Растеж на косата
  • [Алфа]
  • Антиандроген

Изтеглете като PDF

За тази страница

Противоракови лекарства, които модулират хормоналното действие

6.2.3 Инхибитори на 5α-редуктаза

Приблизително 95% от тестостерона, постъпващ в простатата, се превръща в по-мощния андроген DHT от ензима 5α-редуктаза; следователно андрогенната активност в простатата се дължи на този ензим, чиято експресия е до голяма степен ограничена до простатата. Блокирането на активността на 5α-редуктазата води до инхибиране на тестостероновото действие върху производни на урогениталните синусови тъкани, по-специално на простатата, без да блокира периферното андрогенно действие поради тестостерона. Към днешна дата основната употреба на 5α-редуктазни инхибитори (5ARIs) е лечението на алопеция и доброкачествена простатна хиперплазия, но има голям интерес от тяхното потенциално използване като химиопрофилактични средства за рак. Въпреки тяхната ефикасност при лечението на доброкачествена простатна хиперплазия, популярността на инхибиторите на 5α-редуктаза е ограничена от тяхната връзка с неблагоприятни сексуални странични ефекти.

5α-редуктазата е свързана с ядрената мембрана и изисква даряване на хидрид от NADH, който действа като кофактор и се трансформира в NAD + (Фигура 3.32).

теми

Фигура 3.32. Намаляване на тестостерона до 5α-дихидротестостерон от 5α-редуктаза.

Финастерид (Proscar®, Propecia®), първият инхибитор на този ензим, който излиза на пазара, се използва за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия и андрогенна алопеция при мъжете. Смята се, че е базиран на механизъм инхибитор, действащ чрез механизма, показан на Фигура 3.33, който включва добавяне на хидрид към ненаситената лактамна система на финастерид, последвано от улавяне на силно електрофилната молекула NAD + от енол 3.29 генерирани в първата стъпка. 74

Фигура 3.33. Необратимо инхибиране на 5α-редуктазата от финастерид.

Дутастерид (GI-198745, Avodart®) е аналог на финастерид, който се държи като двоен инхибитор на 5α-редуктаза тип 1 и 2 изоензими. Това съединение е одобрено за доброкачествена простатна хиперплазия и е предложено за химиопрофилактика на рак на простатата при мъже с висок риск. 75

Инженеринг на тъкани и органи

11.5.3 Ендокринна подмяна

Пациентите с тестикуларна дисфункция и хипогонадални разстройства са зависими от андрогенната заместителна терапия за възстановяване и поддържане на физиологичните нива на серумния тестостерон и неговите метаболити, дихидротестостерон и естрадиол (Machluf et al., 2003). Наличните в момента начини за заместване на андрогени, като тестостеронови таблетки и капсули, депо инжекции и кожни пластири, могат да бъдат свързани с променливи серумни нива и усложнения като задържане на течности и азот, еритропоеза, хипертония и промени в костната плътност (Bardin et al., 1991 ). Тъй като клетките на Leydig на тестисите са основният източник на тестостерон при мъжете, имплантирането на хетерологични клетки на Leydig или фрагменти на гонадната тъкан преди това е било предложено като метод за хронично заместване на тестостерон (Tai et al., 1989). Но тези подходи бяха ограничени от неуспеха на тъканите и клетките да произвеждат тестостерон.

Капсулирането на клетки в биосъвместими и полупропускливи полимерни мембрани е ефективен метод за защита срещу имунния отговор на гостоприемника, като същевременно поддържа жизнеспособността на клетките и позволява секрецията на желаните терапевтични агенти (De Vos et al., 1997; Tai and Sun, 1993) . Алгинат-поли (L-лизин) -капсулирани микросфери на Leydig клетки бяха използвани като нов метод за доставяне на тестостерон in vivo (Machluf et al., 2003). По време на проучването при кастрирани възрастни плъхове са отбелязани повишени стабилни серумни нива на тестостерон, което предполага, че микрокапсулираните Leydig клетки могат да бъдат потенциален терапевтичен начин за добавяне на тестостерон.

Последни постижения в лекарствените приложения на брасиностероидите, група растителни хормони

Анджей Байгуз,. Elzbieta A. Tryniszewska, in Studies in Natural Products Chemistry, 2013

Анаболен ефект на BRs

Анаболните стероиди, официално известни като анаболно-андрогенни стероиди или в разговорно просто като „стероиди“, са лекарства, които имитират ефектите на мъжките полови хормони тестостерон и дихидротестостерон. Те увеличават синтеза на протеини в клетките, което води до натрупване на клетъчна тъкан, особено в мускулите. Андрогените са необходими за поддържане на нормална сексуална активност в зряла възраст и за засилване на мускулния растеж и чистата телесна маса при юноши и възрастни. Андрогените имат анаболна активност в простатата, костите, мускулите и космените фоликули на скалпа и кожата. Съществуват обаче рискове за здравето, свързани с продължителна употреба или прекомерни дози анаболни стероиди. Анаболните андрогенни стероиди имат дълбоки ефекти върху мъжката сърдечно-съдова, метаболитна и репродуктивна системи. Тези ефекти включват вредни промени в нивата на холестерола (повишен липопротеин с ниска плътност и намален липопротеин с висока плътност), акне, високо кръвно налягане, увреждане на черния дроб (главно с орални стероиди) и опасни промени в структурата на лявата камера на сърцето [14–16] .

Пътят PI3K/Akt/mTOR е решаващ междуклетъчен регулатор на мускулната хипертрофия. Активирането на PI3K от лиганди нагоре по веригата като IGF-1 или IGF-2 фосфорилира мембранните фосфолипиди и създава липидно свързващо място за Akt, което от своя страна увеличава протеиновия синтез и потиска протеолитичната активност и генната експресия на протеолитичните гени. BRs активираха PI3K/Akt сигнален път, както се вижда от повишено Akt фосфорилиране in vitro. Те обаче упражняват значително активиране на Akt след 1 h, много по-бавен отговор от този, произведен от IGF-1, който фосфорилира Akt в рамките на 10 минути [18] .

Физиология на косата (растеж на косата, алопеция, лечение на скалпа и др.)

48.3.3.2 Финастерид

Финастерид е антиандрогенен агент (мъжки хормон), който е разработен като лекарство за простатит. Чрез инхибиране на ензима 5α-редуктаза, финастерид блокира трансформацията на мъжкия хормон тестостерон в дихидротестостерон (DHT), хормон, който показва много по-силна активност от тестостерона. 5α-редуктазата се класифицира в тип I и тип II в зависимост от произхождащия орган или оптимално рН, но финастеридът селективно блокира 5а-редуктазата тип II, която се експресира от простатата. Тъй като тип II 5α-редуктаза се експресира от DP клетки при мъжка плешивост, 22 финастерид е разработен като реагент за стимулиране на растежа на косата през устата. В много страни са проведени многобройни клинични тестове, които показват ефикасността на финастерид, но подобно на миноксидил е необходима продължителна употреба и загубата на коса може да продължи отново, ако приемът бъде прекратен. 28 Тъй като има опасения относно потенциалните ефекти върху плода, употребата му е ограничена до мъже. Финастерид е лекарство, отпускано по лекарско предписание, което трябва да се използва при стриктно управление под медицинска консултация.

Антинеопластични агенти

Рубен Варданян, Виктор Хруби, в Синтез на най-продаваните лекарства, 2016

Инхибитори на стероид 5α-редуктаза

Доброкачествената простатна хиперплазия и ракът на простатата са свързани с възрастта пролиферативни заболявания. Точната им етиология не е напълно изяснена, но изглежда, че и двете са свързани с повишени плазмени нива на андрогена 5α-дихидротестостерон. Известни са три вида 5α-редуктази - типове I, II и III, които са отговорни за трансформацията на тестостерона в по-мощния андроген дихидротестостерон. Тип I е доминиращата форма.

Няколко съществуващи 5α-редуктазни инхибитори могат структурно да бъдат класифицирани в три основни типа: азастероиди, 3-карбоксилни киселини и производни на прегнан/андростан.

Най-важните сред тях изглежда са азастероидите. Първият и най-известен е 4-азастероидният финастерид (Proscar) (28.4.4), който селективно инхибира изоформа тип II. Значително подобрение е развитието на инхибитори на изоензими от тип I и тип II, които осигуряват по-общо блокиране на синтеза на дихидротестостерон. Дутастерид (Avodart) (28.4.28) се появи като мощен и по-добре поносим двоен инхибитор. Наскоро, нов хибрид, епристерид (28.4.29), който съчетава структурните характеристики на финастерид и дутастерид (Фиг. 28.44.).

Фиг. 28.44. Инхибитори на стероид 5α-редуктаза

Биоактивни природни продукти (част I)

X ЕФЕКТИ НА ИЗОПРЕНИЛИРАНИТЕ ФЛАВОНОИДИ ОТ МОРУСНИ ВИДОВЕ НА ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗА

Таблица 11. Ефекти на Morus флавоноидите върху тестостерон 5α-редуктазата

инхибиране (%) * IC50 (mol/L)
Морусин (3)59.6
Оксидихидроморузин (46)35.6
Kuwanon C (42)63,08,2 × 10 −5
Kuwanon E (43)94,06,9 × 10 −7
Kuwanon G (1)0
Kuwanon H (2)1001,8 × 10 −5
Kuwanon L (44)53,04,4 × 10 −5
Мулберофуран А (47)24.2
Мулберофуран G (30)37,0

Фиг. (32). Lineweaver-Burk парцели за инхибиране на простатна 5a-редуктаза от kuwanon E (43). Анализът се провежда при различни концентрации на [4- 14 C] тестостерон в отсъствие (○) или в присъствието на 0,3 μmol/L куванон Е (●).

Ензимните кинетични изследвания на инхибитора са много важни за разглеждане като терапевтичен агент. Интересно е да се отбележи, че изопреноидно-заместените флавоноиди с нестероидни структури са мощни неконкурентни инхибитори на 5а-редуктазата. Така че, може да се очаква, че изопреноид-заместеният флавоноиден дериват ще бъде интересно оловно съединение за инхибитора на тестостерон 5а-редуктазата.

Репродуктивна система, мъжки

Марион Г. Милър, Шели Браун ДюТо, в Енциклопедия по токсикология (Второ издание), 2005

Финастерид

Финастерид е синтетичен полицикличен стероид, предписан за системно лечение на плешивост при мъжете. Обещаващо е и при лечението на уголемяване на простатата. Финастеридът инхибира селективно тип 5а-редуктаза, който катализира образуването на дихидротестостерон (DHT) от тестостерон. Има два различни изозима на 5 α-редуктаза, но тип II се изразява предимно в епидидима, простатата и семенните везикули. Този ензим се намира и в космените фоликули. С течение на времето космените фоликули произвеждат по-тънки, по-фини косми и в крайна сметка остаряват поради действието на DHT. Финастерид действа чрез инхибиране на образуването на DHT, като по този начин намалява нивата на DHT в серума и скалпа и забавя прогресията на андрогенната алопеция.

Няколко важни органи в репродуктивния тракт поддържат своята функция поради DHT, включително епидидима, който образува DHT от тестостерон от 5α-редуктаза. Проучвания при плъхове показват, че пероралното приложение на финастерид причинява 30% намаление на плодовитостта, намалена плодовитост и свързано с това намаляване на теглото на семенните мехурчета и простатата. Последното всъщност може да има благоприятен ефект от лечението с финастерид, тъй като има доказателства, че финастеридът може да помогне за намаляване на уголемяването на простатата. При мъже, подложени на лечение с финастерид, има съобщения за леки, но незначителни промени в нивата на циркулиращ LH и FSH и повишени циркулиращи нива на тестостерон и естрадиол. В допълнение, мъжете, подложени на лечение с финастерид, също са имали намалено либидо, еректилна дисфункция, нарушения на еякулацията и намаляване на броя на сперматозоидите. Тъй като обаче финастеридът действа чрез обратимо конкурентно инхибиране, няколко от тези ефекти са отстранени след прекратяване на терапията.

Стероидни хормони

Рубен Варданян, Виктор Хруби, в Синтез на най-продаваните лекарства, 2016

Инхибитори на 5α-редуктазата

Дизайн на 4-аза стероидни аналози като (27.5.18 ) създаде клас антиандрогенни лекарства, които инхибират 5α-редуктазата. Тези съединения блокират действието на ензима 5α-редуктаза, който, ако не бъде блокиран, превръща тестостерона в дихидротестостерон. Някои инхибитори на 5α-редуктаза са одобрени за лечение на симптоматична доброкачествена простатна хиперплазия (уголемена простатна жлеза), рак на простатата и косопад - андрогенни разстройства, за които се смята, че се медиират от дихидротестостерон [149-165] .

Като цяло, инхибиторите на 5α-редуктаза са в състояние да смекчат ефектите, които андрогените имат върху простатата, като пролиферират клетки на простатата, намаляват апоптозата на простатните клетки и повишават скоростта на ангиогенезата в простатата. Повишаването на нивата на тестостерон и намаляването на нивата на дихидротестостерон се считат за логично лечение на гореспоменатите заболявания. Ето защо инхибирането на този ензим се превърна във фармакологична стратегия за създаването на нови антиандрогенни лекарства.

Открити са два изоензима на 5α-редуктаза. Тип 1 присъства в повечето тъкани в тялото, където се експресира 5α-редуктаза, и е доминиращата форма в мастните жлези. 5α-редуктазата тип 2 е доминиращият изоензим в гениталните тъкани, включително простатата.

Две лекарства, налични понастоящем в този клас, са финастерид27.5.31), предлагани на пазара като Proscar и Propecia и дутастерид (27.5.32), предлагани на пазара като Avodart. И двете са включени в списъка на Топ 200 наркотици по продажби за 2010 г. (фиг. 27.24.).

Фиг. 27.24. Структура на 5α-редуктазните инхибитори финастерид и дутастерид.

Установено е, че финастерид блокира селективно ензима 5α-редуктаза тип 2, като инхибира приблизително 70% от превръщането на тестостерон в DHT в тялото, докато дутастерид инхибира както 5α-редуктазата тип 1, така и тип 2, предотвратявайки 95% от превръщането на тестостерон в DHT.

Тези лекарства се различават по продължителността на активност. Полуживотът на Finasteride се оценява на около 6 до 8 часа, а полуживотът на dutasteride се оценява на 5 седмици [166] .

Неблагоприятните ефекти в този клас са намалено либидо, намалено количество сперма по време на еякулация и импотентност. Тези неблагоприятни ефекти намаляват след първата година от лечението [166] .

Премахване на нежелани косми по лицето

6.4.2 Регулиране на растежа на космите по лицето

И мъжете, и жените имат космени фоликули по лицето. В пубертета космените фоликули на бузите, брадичката и горната част на устните на мъжкото лице преминават от велус към терминална коса, което се характеризира с увеличаване на диаметъра на космения фоликул и пигментацията. Този преход е обусловен от системна андрогенна активност, както и от локалното превръщане на тестостерон в дихидротестостерон (DHT), катализиран от 5α-редуктаза, и води до удължаване на анагена в повечето мъжки фоликули на лицето в тези региони. Чувствителността на космените фоликули към андрогените варира в рамките на индивида и може да е независима от системните нива на андроген. Вътрекринният ефект на андрогените се подчертава от факта, че превръщането на тестостерона в DHT се катализира от 5α-редуктаза в кожата и космения фоликул. Най-малко две изоформи на 5α-редуктаза са локализирани в кожата с киселинната изоформа тип II, за която се смята, че е основната форма в космените фоликули на брадата [19]. Действията на андрогените върху растежа на косата са подробно разгледани другаде [20].

Клиничният хирзутизъм е определен от Ferriman и Gallwey въз основа на плътността на крайната коса на единадесет различни места на тялото, които включват горната устна и брадичката, както и зоните на торса и крайниците. Докато присъствието на крайни косми по лицето при жените може да е резултат от генетично предразположение, основано на етническа екстракция, променен хормонален баланс, като например при синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ) или от неопределени причини, както в случая на идиопатичен хирзутизъм [8], Ясно е, че субективната оценка на космите по лицето е създала динамичен диапазон, за който са желани методи за отстраняване и управление. Поради това е важно да се разглежда окосмяването по лицето отвъд клиничната дефиниция на хирзутизма, за да се включат както терминални, така и велусни косми, доколкото представляват безпокойство и въздействат върху самовъзприемането.

Препоръчани публикации:

  • Списание за хроматография Б
  • За ScienceDirect
  • Отдалечен достъп
  • Карта за пазаруване
  • Рекламирайте
  • Контакт и поддръжка
  • Правила и условия
  • Политика за поверителност

Използваме бисквитки, за да помогнем да предоставим и подобрим нашата услуга и да приспособим съдържанието и рекламите. Продължавайки, вие се съгласявате с използване на бисквитки .