Петя Т. Колева

1 Катедра по педиатрия, Университет на Алберта, Едмънтън, AB, T6G 1C9, Канада; Имейли: ac.atreblau@avelok (P.T.K.); [email protected] (S.L.B.)

Сара Л. Бриджман

1 Катедра по педиатрия, Университет на Алберта, Едмънтън, AB, T6G 1C9, Канада; Имейли: ac.atreblau@avelok (P.T.K.); [email protected] (S.L.B.)

Анита Л. Козирски

1 Катедра по педиатрия, Университет на Алберта, Едмънтън, AB, T6G 1C9, Канада; Имейли: ac.atreblau@avelok (P.T.K.); [email protected] (S.L.B.)

2 Училище за обществено здраве, Университет на Алберта, Едмънтън, AB, T6G 1C9, Канада

3 Обществени здравни науки, Университет в Манитоба, Уинипег, MB, R3E 0W3, Канада

Резюме

Нарастването в световен мащаб, особено при децата, затлъстяването е сериозен проблем за общественото здраве и рисков фактор за наднормено тегло и метаболитни заболявания в по-късна възраст. Както при експериментални проучвания върху животни, така и върху хора, напредъкът в технологиите за генно секвениране е дал интригуващи възможности за ролята на чревния микробиом в по-късното развитие на състоянието на наднормено тегло. Преди да преведем констатациите от проучването на практика, първо трябва да съгласуваме несъответствията между експерименти с животни и проучвания върху хора при възрастни и бебета. Последни доказателства за асоциации с чревна микробиота и наддаване на тегло на бебето или състояние на тегло на детето, предполагат Bacteroides и Lactobacillus видове. Диетичните манипулации с човешко мляко и пре/пробиотични състави са обещаващи за предотвратяване на затлъстяването.

1. Въведение

Следващият преглед обобщава настоящото изследване на връзката между микробиотата на бебето в червата и затлъстяването, както и потенциалните диетични стратегии за ранен живот за промяна на състава му и предотвратяване на затлъстяването (Фигура 1).

микробиома

Предварително и постнатално излагане, демонстрирано за модифициране на микробиотата на бебето в червата (A) и се предполага, че въздейства върху риска от затлъстяване при деца чрез индуцирани от микроби механизми (Б.).

2. Доказателства, засягащи чревната микробиота при затлъстяване

2.1. Доказателства от изследвания върху животни

Първите доказателства за обезогенен профил на микробиота в червата идват от проучвания върху животни от лабораторията Гордън във Вашингтонския университет. Използвайки липсващ лептин ob/ob модел на мишка и последователност на Sanger, Ley et al. [9] съобщават, че ob/ob мишките притежават намалено изобилие от Bacteroidetes и едновременно с това по-високи пропорции на Firmicutes в сравнение с техните слаби колеги. Това по-високо съотношение на Firmicutes към Bacteroidetes при затлъстели мишки е потвърдено по-късно от Turnbaugh et al. [4,10] в проучване с модел на затлъстяване, предизвикан от диета с високо съдържание на мазнини, като се използват както традиционните технологии на Sanger, така и 454 пиросеквенции. Диетичната интервенция с високо съдържание на мазнини е свързана с цъфтеж в един клад Firmicutes phylum, Mollicutes [10], който по-късно е преквалифициран като Erysipelotrichaceae [11]. Групата Mollicutes беше намалена чрез диета за отслабване; трансплантацията на подобрена от Mollicutes микробиота на постно реципиенти без микроби насърчава по-голямо отлагане на мазнини, отколкото трансплантация от слаби донори [10]. Съвсем наскоро с хуманизирани гнотобиотични мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, Turnbaugh et al. демонстрира, че индуцираното от диетата затлъстяване е свързано с по-висок дял от класа Firmicutes, Erysipelotrichi, и по-ниско изобилие от Bacteroidetes тип [12].

Публикувайки на модела на плъхове Zucker fa/fa (с дефект в лептиновия рецептор), друга изследователска група установява, че родовете Bifidobacterium и Atopobium са значително по-малко в затлъстели животни fa/fa в сравнение с не-затлъстелите плъхове, във връзка със значително по-високи нива на клостридийския клъстер XIVa и групата Lactobacillus [13]. От друга страна, използвайки FISH за микробно изброяване, Cani et al. съобщава за намаляване на клостридийния клъстер XIVa, а именно на групата Clostridium coccoides, заедно с по-ниски нива на Bifidobacterium и Bacteroides при мишки, хранени с високомаслена диета [14]. Допълнителни доказателства, засягащи чревната микробиота при затлъстяването, са от пиросеквенционното проучване на Murphy et al. На седемседмични затлъстели (ob/ob) и слаби (+/+) мишки и мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини [15]. Те съобщават за прогресивно повишаване на нивата на Firmicutes както при ob/ob, така и при мишки с високо съдържание на мазнини; фекалните пропорции на Bacteroides phylum намаляват извънредно във всички групи, но статистическата значимост е достигната само за групата със затлъстяване [15].

Животински модели предоставят доказателства за нова връзка между чревната микробиота и затлъстяването. Както се обсъжда в този раздел, няколко публикации на проучвания върху животински модели показват разлики в състава на чревната микробиота, свързани с енергийния метаболизъм, и идентифицират промени в съотношението Firmicutes/Bacteroidetes между слабите и затлъстелите състояния. Експерименталните модели осигуриха мощна предклинична платформа за изследване на ролята на чревната микробиота при затлъстяване и поставиха началото на изследванията за разбиране на разликите в състава в чревните бактерии между слаби и затлъстели индивиди.

2.2. Несъответствия между животинските модели и хората

Гризачите са широко използвани като животински модели за различни човешки заболявания, а също и за затлъстяване; причината за широкото им използване в биомедицинските изследвания е относително близката физиологична прилика с хората. Въпреки това, анатомията и морфологията на човешкия стомашно-чревен тракт имат някои важни разлики в сравнение с мишата система [16]. През 2014 г. Nguyen et al. публикува изчерпателен преглед на разликите между животински модели и изследвания върху хора [16] и тук ще бъдат обсъдени само акцентите.

За разлика от хората, при които бактериалната ферментация на несмилаеми хранителни съединения се осъществява в дебелото черво, гризачите имат добре развита цекума, където настъпва ферментация. Човешкият чревен тракт също се характеризира с относително по-дълго тънко черво и с наличието на апендикс, който липсва при гризачите. За разлика от хората, стомахът на гризачите се състои от жлезиста и не-жлезиста част, при което не-жлезистата част е облицована със стратифициран плосък епител за съхранение и усвояване на храната [17]. Съществуват и редица различия в изобилието и разпределението на основни епителни клетки, като бокал и клетки на Панет, между хората и мишките [16].

В допълнение към физиологичните различия, микробният състав на чревната система също варира между хората и гризачите. Например, лактобацилите са доминиращата бактериална група в стомаха на гризачите и те колонизират стратифицирания плосък епител [18]. Групата на лактобацилите обхваща до 25% от миши чревна микробиота в сравнение с лактобацилите в човешките черва, които са главно алохтонни членове, получени от храната [18]. Въз основа на нивата на филум, чревната микробна общност в мишките е подобна на тази при хората, като доминират Firmicutes и Bacteroidetes [9,19,20]. Въпреки това, Ley et al. съобщава, че 85% от бактериалните таксони в цекусната микробиота на мишки представляват родове, които не са открити при хора [9]. Въпреки че мишите модели значително подобриха нашето разбиране за ролята на чревната микробиота при затлъстяването и други метаболитни нарушения, екстраполацията при хора изисква допълнително потвърждение в клинични проучвания.

2.3. Епидемиологични доказателства от изследвания върху възрастни хора

В изчерпателния систематичен преглед и мета-анализ от Angelakis et al. [21], няколко проучвания за секвениране на 16S рРНК съобщават за по-ниско или по-голямо изобилие от тип Bacteroidetes, по-голямо изобилие от тип Firmicutes и по-високи концентрации на лактобацили в чревната микробиота на възрастни с наднормено тегло и с наднормено тегло. Някои от тези изследвания ще бъдат представени подробно тук.

В съответствие с животински модели, Ley et al. съобщава за по-високи пропорции на Firmicutes и относително по-малко Bacteroidetes при 12 затлъстели доброволци в сравнение с постно контролиране, използвайки техника за секвениране с висока производителност [20]. Намаляването на Bacteroidetes phylum също е потвърдено в друго проучване на Armougom et al., Което сравнява фекалната микробиота на 20 затлъстели субекта, девет пациенти с анорексия и 20 здрави контроли с нормално тегло [22]. В допълнение към намаляването на Bacteroidetes, при пациенти със затлъстяване са установени по-високи концентрации на видовете Lactobacillus, принадлежащи към вида Firmicutes, в сравнение с сухи и анорексични пациенти. По-късни проучвания от групата на Раул съобщават, че някои видове от групата Lactobacillus (L. reuteri) са свързани със затлъстяването, докато някои видове Bifidobacterium и Methanobrevibacter smithii са в отрицателна корелация с индекса на телесна маса (ИТМ) [23,24].

Съставът на чревните бактериални видове варира значително при индивидите [25]; обаче микробните профили са сходни сред членовете на семейството. По този начин монозиготни или дизиготични близнаци, несъответстващи на затлъстяването, осигуряват привлекателен модел за изследване на връзката на чревните бактерии със затлъстяването [26,27]. За разлика от гореспоменатите проучвания, Turnbaugh et al. наблюдават различна композиционна структура на фекалната микробна общност от 154 монозиготни и дизиготични двойки близнаци, съответстващи на слабост или затлъстяване, и техните майки [5]. Тяхното проучване разкрива ниско изобилие на Bacteroidetes и Actinobacteria при затлъстели индивиди в сравнение с техните слаби колеги, но не са открити значителни разлики в пропорциите на Firmicutes. Освен това, микробното разнообразие също е намалено при затлъстели лица, находка, която не е възпроизведена в проучването на Ley et al. [20].

Проведените до момента проучвания при хора показват, че затлъстяването може да бъде свързано с намалено бактериално разнообразие и измествания на чревните бактерии на ниво филум; съществуват обаче несъответствия в насочеността и значимостта на отношението Firmicutes към Bacteroidetes при затлъстяване. Противоречивите констатации могат да бъдат обяснени с хетерогенността във възрастта, генетичния произход, етническата принадлежност, начина на живот и диетата на субектите в различни проучвания, фактори, които са добре контролирани в животински модели. Отчетените промени на ниво филум не засягат напълно композиционните промени на чревната микробиота, свързани със затлъстяването. Бъдещите проучвания върху затлъстяването при хора трябва да се провеждат на по-ниски таксономични нива (семейство, род и вид) и да осигурят адекватна корекция за объркващи променливи.

2.4. Епидемиологични данни от проучвания за кърмачета

Подобно на проучвания при възрастни, разликите в състава на чревната микробиота също са очевидни при деца с наднормено тегло и слаби деца. В проучването на Karlsson за контрол над случаите на четири до пет годишни, членовете на семейство Enterobacteriaceae са по-често идентифицирани чрез qPCR във фекални проби с деца с наднормено тегло спрямо нормално тегло [33]. Използвайки културни и молекулярни методи, изследването на напречното сечение на Bervoets et al. При по-големи деца (на възраст 6–10 години) съобщава, че Bacteroides fragilis е по-разпространен в чревната микробиота при деца с по-висок индекс на телесна маса (ИТМ) [34] . Други видове Bacteroides като B. vulgatus обаче са по-малко в изобилие и лактобацилите са по-разпространени при деца с наднормено тегло. В проучването Bervoets трябва да се отбележи, че концентрациите на фекални лактобацили при деца са свързани със серумен маркер на възпалението, CRP (С-реактивен протеин).

маса 1

Асоциации между чревната микробна общност и състоянието на бебетата с наднормено тегло.