Натали Уй

1 отделение по детска нефрология, Детска болница в Монтефиоре, Медицински колеж Алберт Айнщайн, Бронкс, Ню Йорк, САЩ

диета

Лорън Граф

1 отделение по детска нефрология, Детска болница в Монтефиоре, Медицински колеж Алберт Айнщайн, Бронкс, Ню Йорк, САЩ

Кевин Лемли

2 Отдел по детска нефрология, Детска болница Лос Анджелис, Университет на Южна Калифорния, Медицинско училище Кек, Лос Анджелис, Калифорния, САЩ

Фредерик Каскел

1 отделение по детска нефрология, Детска болница в Монтефиоре, Медицински колеж Алберт Айнщайн, Бронкс, Ню Йорк, САЩ

Резюме

Възникващите доказателства предполагат връзка между хранителната чувствителност и чревната микробиота при деца с нефротичен синдром. Намалената протеинурия е резултат от елиминирането на кравето мляко и използването на олигоантигенна диета, която изключва глутена, особено при пациенти с имунни състояния, т.е. целиакия и нефротичен синдром.

Механизмите, свързани с диетата, чревната микробиота и дисрегулацията на имунната система, са неизвестни. Чревната микробиота се влияе от редица фактори, включително състава на диетата и други епигенетични експозиции в околната среда. Дисбалансът в чревната микробиота може да бъде подобрен чрез диети без глутен и без млечни продукти. Безглутеновата диета увеличава броя на нездравословните бактерии, като същевременно намалява индуцираното от бактерии производство на цитокини на IL-10. По този начин безглутеновата диета може да повлияе на състава и имунната функция на чревната микробиота и трябва да се разглежда като възможен фактор на околната среда, свързан с имунно свързано заболяване, включително нефротичен синдром. Освен това дисбалансът на чревната микробиота може да бъде свързан с развитието на алергия към протеини от краве мляко. Необходими са проучвания, за да се запълнят пропуските в нашите знания относно връзките между чревния микробиом, експозицията на околната среда, епигенетиката, расовите влияния и склонността към имунна дисрегулация с присъщия риск за развиващия се индивид.

Успешното лечение на нефротичен синдром с хипоалергенна диета отдавна е документирано в няколко клинични проучвания и доклади за случаи през последните три десетилетия. Въпреки това, използването на елиминиращи диети, като диети без глутен или без млечни продукти, при лечение на нефротичен синдром е получило неадекватно внимание от клиницистите и изследванията върху диетата като терапевтичен вариант при нефротичен синдром са ограничени.

Докато механизмът е неясен, диетите без глутен и без млечни продукти могат да повлияят на състава и имунната функция на чревната микробиота и да намалят риска от някои имуно-медиирани заболявания. Понастоящем обаче няма данни за ефектите на променената чревна микробиота върху детски бъбречни заболявания, като идиопатичен нефротичен синдром. Въпреки това се появиха нови доказателства за ролята на чревната микробиота при прогресиращо бъбречно заболяване при възрастни. Следователно целта на този преглед е да се обсъди потенциалният алергенен ефект на млечните продукти и глутена върху нефротичния синдром и да се стимулира изследването на ефекта от диетични промени в чревната микробиота върху нефротичния синдром.

Хранителна чувствителност и нефротичен синдром

Първото проучване за изследване на връзката между нефротичния синдром и чувствителността на кравето мляко е проведено от Sandberg et al през 1977 г. (1). Чувствителността към кравето мляко е изследвана при 6 деца на възраст 10-13 години с често рецидивиращ, стероидно реагиращ нефротичен синдром. По време на периода на изследване преднизонът е спрян и пациентите са поставени на течна елементарна диета. Ремисия настъпи бързо в рамките на десет дни при трима от шестте пациенти. Екскрецията на протеин намалява до по-малко от 500 mg/24 часа. Повторното въвеждане на краве мляко доведе до значителна протеинурия и оток. Четирима от шестте субекта успяха да поддържат ремисия на диета без млечни протеини, докато другите двама субекти имаха рецидиви. Когато се добави преднизон 20 mg и диетата се ограничи допълнително, за да се изключат зърнените култури, рецидивите се контролират.

През 1989 г. Laurent et al изследват връзката между идиопатичния нефротичен синдром и хранителните алергии при 26 пациенти на възраст от 7 до 72 години (2). Изследваните храни са краве мляко, яйце, пиле, говеждо, свинско и глутен. На субектите е направено интрадермално тестване с различни хранителни алергени. Въз основа на тези резултати пациентите са инструктирани да спазват специфични диетични ограничения. Шест от 26-те пациенти са реагирали успешно на диетично лечение с ремисия на нефротичния синдром. Нефротичният синдром е решен при двама пациенти с елиминиране на глутен и при един пациент с изключване на млечни продукти. Трима пациенти се нуждаят от елиминиране на множество храни, за да постигнат ремисия (вж. Таблица 1).

маса 1

Проучване Брой пациенти, реагиращи на диетична терапия с ремисия на NSAge диапазон Отговорни храни Диетичен метод Продължителност между започване на диетична терапия и ремисия на NS
Sandberg et al.610–13 г.Краве мляко (4)Елементарна диетаПри трима пациенти ремисия е настъпила в рамките на 3–10 дни след започване на диетата. Данни N/A за трима пациенти
Възможен глутен/пшеница (2)
Laurent et al.67–62 г.Яйце, пиле и краве мляко (1)Специфично избягванеРемисия настъпи в рамките на няколко седмици
Глутен (2)В случай 1, ремисия настъпи в рамките на 1 месец. Данни не се прилагат за случай 2
Глутен, свинско и краве мляко (1)Неприложимо
Краве мляко (1)Стероидите успяха да бъдат изтеглени в рамките на 2 години след започване на диетата
Говеждо, свинско и яйце (1)Неприложимо
Sieniawska et al.61,5–3 г.Краве мляко (6)Диета без краве мляко без протеиниРемисия е настъпила в рамките на 3–8 дни след започване на диетата
de Sousa et al.15 месеца на възрастКраве мляко (1)Диета без краве мляко без протеиниРемисия настъпи за 1 месец
Rasoulpour и сътр.44–10 г.Краве мляко (4)Протеин от краве млякоНеприложимо

През 1992 г. Sieniawska et al. оценява ефектите от диета без млечни протеини при 17 пациенти на възраст 1-15 години със стероид-резистентен нефротичен синдром (3). От 17 субекта 6 отговориха на диетата без млечни протеини с ремисия на нефротичен синдром. И при всичките шест субекта протеинурията отзвучава в рамките на 3-8 дни след започване на диетата. Пълната ремисия беше постигната в рамките на 2 до 3 седмици. Клинични признаци на алергия като екзема и бронхит са наблюдавани при 4 от 6 деца, които са се повлияли от диетата.

Четвърти доклад за случая от De Sousa et al. описва 5-месечно момиченце с нефротичен синдром поради алергия към протеини от краве мляко (4). Бебето беше въведено в пълномаслено краве мляко в ранна детска възраст на 2,5 месеца поради лошо наддаване на тегло при адаптираното мляко. Детето е хоспитализирано с кървава диария, макроскопска хематурия и протеинурия; и се лекува с формула без млечен протеин (Nutramigen). В рамките на 5 дни от започване на диетата диарията отзвучава и протеинурията изчезва до 4 седмици. Съвсем наскоро Rasoulpour описва 4 пациенти със стероидно зависим нефротичен синдром на възраст 4-10 години, които са отговорили на диета без млечни протеини (5).

Ремисията на нефротичния синдром в отговор на диетата силно подкрепя идеята, че чувствителността към храната може да отключи болестта в някои случаи. Въпреки обещаващите резултати от тези проучвания, проведени в края на 70-те до началото на 90-те години, през последните 20 години се отделя много малко внимание на диетата и потенциалната роля на микробиома при лечението на нефротичен синдром.

Напоследък има нов интерес в нефрологичната общност за връзката между хранителната алергия/чувствителност, особено млечния протеин и глутена, с развитието на нефротичен синдром. Това съвпада с повишената осведоменост и разпространението на хранителните алергии (6). Разпространението на хранителната алергия се е увеличило с 18% от 1997 до 2007 г. Освен това децата вече се нуждаят от повече време, за да надраснат алергиите (7,8). Въпреки че са по-малко проучени при нефротичен синдром, други диетични протеини като глутен са замесени в свързани имуно-медиирани състояния като екзема. В изследователската общност има повишена осведоменост относно чувствителността към нецелиакия към глутен (NCGS) (9), а ефектите на NCGS върху имунната функция все още са изяснени. В допълнение към млечния протеин, глутенът може да играе роля в развитието на някои случаи на нефротичен синдром и изисква по-нататъшно разследване. Ефектът от диетата върху имунната система е изключително сложен и може да бъде медииран отчасти от количеството и вида на бактериите в червата (10,11). Влиянието на диетата върху микробиома на червата може да доведе до развитие на алергии или дисфункция на имунната система.

Чревната микробиота

Чревният микробиом е сложна общност от> 100 трилиона микробни клетки, които се намират в стомашно-чревния тракт. Това е колекция както на полезни бактерии, които действат в симбиоза с гостоприемника, така и на бактерии, които са потенциално патогенни. Развитието на микробиотата на бебето в червата се влияе от множество фактори, като пренатална експозиция, гестационна възраст, вид раждане и тип хранене (12). На около 1-годишна възраст, когато бебетата преминават към редовна храна, чревната флора наподобява сложния състав на възрастния (13). При възрастните двата доминиращи бактериални фила са Firmicutes (грам-положителни анаероби) и Bacteroides (грам-отрицателни анаероби). Други фили, които присъстват в по-малки пропорции, включват актинобактерии, протеобактерии, веррукомикробия, цианобактерии, фузобактерии, спирохати и TM7 (14).

Ефект на диетата върху чревната микробиота

Много изследвания показват, че съставът на чревната микробиота се модулира от хранителните навици. Има обаче ограничени данни за ефектите на диетите без глутен или без млечни продукти върху чревния микробиом. Понастоящем безглутеновата диета е единственото лечение за целиакия и е доказано, че бактериалният състав на червата се променя при лекувани и нелекувани възрастни с целиакия (15). Диетата без глутен обаче може да не възстанови напълно естествения баланс на микробиома при тези пациенти с чувствителност към глутен. В проучване на De Palma et al, безглутеновата диета при здрави възрастни води до модификации както на състава, така и на имунните свойства на чревната микробиота. Възрастните на диета без глутен имат намален брой здрави чревни бактерии (Bifidobacterium и Lactobacillus) и увеличен брой потенциално нездравословни бактерии (Escherichia coli и Enterobacteriaceae). Въпреки това безглутеновата диета също доведе до значително намаляване на бактериално индуцираното производство на цитокини (TNF α, IFNγ, IL-8 и IL-10) в резултат на намаляването на общия бактериален товар (16).

Ефект върху имунната система и повишен риск от имунно-медиирано заболяване

Чревната микробиота играе ключова роля в развитието на вродената и адаптивна имунна система. Той действа върху модулацията на Т-клетките, както в червата, така и извън тях. In utero отговорът на T helper 1 (TH1) се потиска, за да се предотврати неподходящ или прекомерен отговор на майчините антигени; и при раждането новороденото е изкривено към отговор на помощник Т (TH2) към нови антигени. Излагането на чревна микробиота променя този отговор на развитието на TH1 клетки, което насърчава имунната толерантност и поддържа баланса TH1/TH2. Без микробни мишки демонстрират Т-клетъчен дисбаланс, с TH2 отклонение, в резултат на отсъстваща чревна микробиота. Колонизацията с определени бактерии, като Bacteroides fragilis, може да коригира този дисбаланс TH1/TH2 (17,18).

Коменсалните бактерии също засягат TH17 клетките в дебелото черво (cLP) при нормални и възпалителни състояния. Необходими са специфични микроби за индуциране на cLP TH17 клетки, както е показано при мишки без микроби, които по-рано са могли да индуцират TH17 клетки, след като са били колонизирани с определена смес от бактерии (19). В допълнение, няколко доклада при мишки също илюстрират способността на сегментираните нишковидни бактерии да влошават екстраинтестиналните автоимунни заболявания, като артрит, чрез индукция на определена патогенна TH17 клетка (20).

Други Т клетки, засегнати от чревната микробиота, включват регулаторни Т (Treg) клетки, които действат като медиатори на имунологична толерантност и хомеостаза. Трег клетките са важни за потискане на имунния отговор на предизвикано от микроби чревно възпаление. Следователно загубата на Treg клетки чрез генетична мутация или делеция на антитела може да увеличи податливостта към автоимунни и възпалителни заболявания. Доказано е, че коменсалните бактерии са от съществено значение за развитието на напълно функционални Treg клетки по специфичен за даден сайт начин (18).

Следователно променен микробиом на червата или дисбиоза може да доведе до променени имунни функции и повишен риск от заболяване. Неуспехът да се развие баланс между имунната толерантност и активния имунен отговор се предполага, че допринася за имунно-медиирани нарушения. Неадекватната микробна стимулация, особено в детска възраст, може да доведе до нарушени възпалителни TH1 отговори, което води до засилени TH2 отговори и преобладаване на TH2-медиирани цитокини, като IL-4, IL-5 и IL-13. Тези цитокини са замесени в развитието на алергични заболявания. Освен това генетичният скрининг на коменсалните бактерии показа, че намаленото биологично разнообразие в червата също е свързано с повишен риск от хранителни алергии (21).

Чревна микробиота и бъбречни заболявания

Има многобройни доклади, както е описано по-рано, предполагащи връзка между идиопатичния нефротичен синдром и алергиите, но има слаби доказателства в подкрепа на това, че нефротичният синдром е вид алергично разстройство (22). Механизмът, лежащ в основата на заболяването с минимални промени, най-честата причина за идиопатичен нефротичен синдром при деца, е неизвестен, но се смята, че е имунно медииран. Пациентите с нефротичен синдром могат да имат повишени серумни нива на IgE, което може да се дължи на повишени нива на IL-13. Последните проучвания показват, че IL-13 може да медиира протеинурия при пациенти с нефротичен синдром поради способността му да индуцира директно експресията на CD80, трансмембранен протеин, участващ в костимулация на Т-клетките, върху подоцита (23,24).

Някои чревни бактерии могат да генерират и други уремични токсини, които обикновено се изчистват от бъбреците. Тъй като бъбречната функция намалява, концентрациите на метаболити, като индоксил сулфат, се увеличават и причиняват допълнително увреждане на бъбреците (29). С микробна дисбиоза, свръхрастеж на патогенни бактерии и нарушена чревна епителна бариера, транслокацията на бактерии предизвиква потенциално вреден възпалителен отговор чрез секреция на IL-1 и IL-6, насърчавайки TH1 и TH17 отговор. Дисрегулираният имунен отговор и хроничното производство на възпалителни цитокини водят до системно възпаление, което може да влоши прогресията на ХБН и развитието на сърдечно-съдови заболявания (25).

Заключение

Необходими са повече проучвания, за да се обърне внимание на потенциала за използване на диетична интервенция, като диети без глутен или без млечни продукти, и избягване на потенциално вредни и токсични имуносупресивни лекарства при деца с труден за лечение нефротичен синдром. Разбирането как външните фактори като диетата променят податливостта на болестта чрез промени в чревния микробиом също може да даде представа за нови терапевтични стратегии, включително интервенции, насочени към установяване на симбиоза на червата. Необходими са допълнителни проучвания, за да се запълнят пропуските в нашите знания относно връзките между чревната микробиота, експозицията на околната среда, епигенетиката и склонността към имунна дисрегулация с присъщия риск за развиващия се индивид.