Резюме

Предистория и цел

Механизмът на действие на бисакодила в неподготвеното човешко дебело черво е неясен. Нашата цел беше да оценим ефекта на пероралния бисакодил върху общия и регионалния транзит на дебелото черво при хората. \

Методи

В двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на 25 здрави участници са сравнени ефектите на пероралния бисакодил (5 mg перорално на ден) и плацебо върху транзита на дебелото черво. За измерване на транзита на дебелото черво се използва валидирана сцинтиграфия, използваща 111 In-charcoal, доставена в илеоколоничната област в капсула със забавено освобождаване. Основните транзитни крайни точки, възходящо изпразване на дебелото черво (AC) t1/2 и геометричен център (GC) на изотопа на дебелото черво за 24 часа (общ транзит), бяха сравнени (тест за ранг на Wilcoxon).

Резултати

Имаше значителни лечебни ефекти върху AC t1/2, като бисакодиловата група демонстрира ускорено изпразване [медиана 6,5 часа, интерквартилен диапазон (IQR) 5,0 - 8,0 часа] спрямо групата на плацебо [11,0 часа (7,0 - 17,1)], P = 0,03]. Численните разлики в GC на дебелото черво за 24 часа [медикамент на бисакодил 3.0 (2.2 - 3.8), плацебо 4.0 (3.1 - 4.6)] не са значителни (P = 0.19). Не се наблюдават значителни разлики в GC 4 часа.

Заключение

Перорално 5 mg бисакодил ускорява AC в неподготвеното дебело черво при здрави възрастни; това действие може да допринесе за ефикасността на лекарството при запек.

ВЪВЕДЕНИЕ

Бисакодилът е дифенилметанов лаксатив, който се използва за лечение на запек от пускането му на пазара през 1952 г. и напоследък за улесняване на евакуацията на червата преди разследващи процедури (например колоноскопия, бариева клизма) или операция. Изглежда, че действието му е предимно в дебелото черво и обикновено е ефективно в рамките на 6 до 12 часа след перорално приложение и в рамките на 15 до 60 минути след ректално приложение.

Справка 1 на Physician’s Desk посочва, че при запек бисакодил се дава в обичайни дози от 5 до 10 mg дневно като таблетки с ентеритно покритие, прилагани през нощта, или 10 mg като супозитория или клизма, прилагани сутрин. Дози от 10 до 20 mg се дават през устата за пълна евакуация на червата, последвани от 10 mg като супозитория на следващата сутрин.

След перорално и ректално приложение при хора бисакодилът се хидролизира от чревни и бактериални ензими до деацетилиран активен метаболит, който е отговорен за слабителното действие. Абсорбцията от стомашно-чревния тракт е минимална с таблетки или супозитории с ентеритно покритие; малкото количество, което се абсорбира, се екскретира с урината като глюкуронид. Бисакодилът се екскретира главно с изпражненията. Всъщност Roth et al. 2 показват, че само 16% от перорално приложената формула се абсорбира, лаксативният ефект започва 7,7 ± 1,7 часа след прием и няма очевидна връзка между слабителния ефект и плазменото ниво. Ректалното приложение на бизакодил в супозитории води до неоткриваеми или ниски плазмени нива, въпреки бързия слабителен ефект след 20 ± 10 минути. Flig и сътр. 3 потвърди тези констатации и заключи, че слабителният ефект на супозитория е резултат от локален ефект в ректума. Бързината на това действие на бисакодил предполага, че ефектът върху секрецията на тънките черва е малко вероятно да бъде единственият механизъм, който води до отслабване.

По този начин слабителното действие на бисакодила се основава на два начина на действие: стимулиране на миоелектричната и двигателна активност в дебелото черво 4 - 7 и стимулиране на чревната секреция. 2 Въпреки това докладваните ефекти върху двигателните функции се фокусират върху подготвеното или почистено дистално дебело черво, с изключение на проучване, което оценява преминаването на единичен метален маркер през цялото дебело черво 7 и проучване, използващо радиопрозрачни маркери, което е компрометирано от малък брой рентгенографии. 8 Механизмът на действие на пероралния бисакодил в неподготвеното дебело черво, особено проксималното или възходящото дебело черво, е неясен.

Целта на това проучване беше да се сравнят ефектите на бисакодил, 5 mg перорално и плацебо върху общия транзит на дебелото черво и времето за изпразване на възходящото дебело черво.

МЕТОДИ

Пробен дизайн и участници

Проведохме рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на ефектите на бисакодил, 5 mg перорално, върху транзит на дебелото черво при 25 здрави мъже и небременни жени, които не кърмят жени, на възраст 18–52 години. Изследването е одобрено от Институционалния съвет за преглед на клиниката Mayo и всички участници са подписали информирано съгласие. Участниците имаха право да продължат с ниски, стабилни дози на щитовидна жлеза, естроген заместване и противозачатъчни хапчета или депо инжектиране на естроген.

Критериите за изключване включват употребата на лекарства в рамките на 48 часа след започване на дозата, структурни или метаболитни заболявания/състояния, които засягат стомашно-чревната система и функционални стомашно-чревни нарушения. Участниците с предишни коремни операции, различни от апендектомия, холецистектомия, хистеректомия или възстановяване на херния, или други известни заболявания като диабет, сърдечно-съдови или белодробни заболявания бяха изключени. За скрининг беше използвана съкратената версия на въпросника 9 за заболяване на червата, за да се изключат субекти с диспепсия, синдром на раздразненото черво или значителни стомашно-чревни симптоми. От 16-те въпроса участниците трябваше да имат 3 или по-малко положителни отговора (класирани като леки до най-лоши), за да могат да участват. Субектите, които са участвали в друго клинично проучване в рамките на предходните 30 дни, не са били допустими.

Измервания на транзит на дебелото черво

За да се оцени транзитът на дебелото черво, беше използвана адаптация на утвърдените ни сцинтиграфски методи. 10 - 12 Накратко, 111 In, адсорбирани върху активен въглен, частиците се доставят в дебелото черво чрез метакрилатна капсула със забавено освобождаване. 12 Всички участници погълнаха капсулата, съдържаща 111 In въглен, в 6:00 сутринта след пост през нощта (последно хранене преди 21:00 часа на предния ден). Когато е доказано, че капсулата се е изпразнила от стомаха (с изображения, получени на всеки 30 минути, докато пациентът е останал на гладно), всички участници са получавали изследваното лекарство и стандартна закуска (218 kcal яйце хранене) в момент 0 и две стандартизирани ястия в 4 часа (530 kcal пилешко брашно) и 8 часа (750 kcal вечеря за пържоли) след прилагане на лекарството.

За измерване на транзита се използва програма с променлив регион на интерес, както в предишни проучвания. 10 - 12 Време 0 е времето на поглъщане на изследваното лекарство. Получихме коремни изображения на всеки 30 минути през първите 10 часа след приложението на изследваното лекарство, като сканирането беше увеличено на всеки 15 минути през първите 2 часа след хранене. Получено е окончателно сканиране 24 часа след поглъщането на изследваното лекарство. Експлоатационните характеристики на този тест са обобщени другаде. 13

Анализ на транзитните данни

Геометричният център (GC) е средно претеглената бройка в различните области на дебелото черво [възходящо дебело черво (AC), напречно дебело черво (TC), низходящо дебело черво (DC), ректосигмоид (RS)] и изпражнения, съответно 1 до 5. Така, по всяко време, делът на броя на дебелото черво във всеки регион на дебелото черво се умножава по неговия коефициент на тежест, както следва: (% AC × 1 +% TC × 2 +% DC × 3 +% RS × 4 +% изпражнения × 5)/100 = GC. По този начин, по-високият GC отразява по-бързия транзит на дебелото черво.

Изпразването на променлив ток беше обобщено от t1/2, изчислено чрез линейна интерполация на стойностите на кривата на изпразване на променлив ток. Демонстрацията на ускорение или забавяне на транзита (като се използват същите параметри за оценка) изглежда предсказва ефикасността на съответните агенти при дисфункция на червата в предишни проучвания с прукалоприд, тегасерод, алосетрон и рекомбинантен човешки невротрофин 3. 14 - 17 Първичната ефикасност параметрите бяха AC t1/2 и GC за 24 часа. Вторичната крайна точка беше GC на 4 часа.

Статистически анализ

Данните се изразяват като среден и интерквартилен обхват (IQR), с пълен обхват и отклонения, показани на парцели с кутии и мустаци. Wilkoxon Rank Sum Test е използван за сравняване на транзитните профили в отговор на бисакодил и плацебо (SigmaStat, SPSS, Чикаго, IL, САЩ). P стойност Таблица 1). 14 - 17 Таблицата показва „размери на ефекта“ (разлика в средните стойности като процент от средната стойност на общите групи), които могат да бъдат открити с 80% мощност при ниво на α 0,05, като се използва прост z-тест с две проби между двете групи (N = 12 на група).

маса 1

Статистическо изложение на мощността

Променлива реакция на транзита на дебелото червоCV (%) при здрави субекти Размер на ефекта (%) Открива се с 80% мощност (n = 12/група)
Геометричен център (в 4 часа)44%50%
Геометричен център (в 24 часа)40%46%
Възходящ дебело черво T1/251%58%

CV, коефициенти на вариация.

РЕЗУЛТАТИ

Участници

Всички участници завършиха проучването. В резултат на рандомизацията 13 субекта са получили плацебо, а 12 субекти са получили бисакодил. Средната възраст на бисакодиловата група е 34,1 ± 3,8 години, а тази на плацебо групата е 30,9 ± 2,0 години. Съотношението на жените към мъжете на бисакодиловата група е 7/6, а на плацебо групата е 7/5. Средният индекс на телесна маса на бисакодиловата група е 26,8 ± 1,2 kg/m 2, а този на плацебо групата е 26,4 ± 1,3 kg/m 2. Няма значителна разлика в тези параметри между двете групи.

Ефект на бисакодила върху цялостния транзит на дебелото черво

GC на дебелото черво при 4 часа на плацебо групата е 1.0 (IQR; 1.0-1.2), а на бисакодиловата група е 1.2 (IQR; 1.0-1.2). Нямаше значителна разлика между двете групи (Фигура 1). GC на дебелото черво при 24 часа плацебо група е 3,0 (IQR; 2,2 - 3,8), а тази на бисакодиловата група е 4,0 [(IQR; 3,1–4,6), P = 0,19, Фигура 1].

бисакодила

Ефект на бисакодила върху изпразването на дебелото черво t1/2 и върху общия транзит на дебелото черво за 24 часа. Бисакодиловата група има значително ускорено изпразване на възходящото дебело черво в сравнение с плацебо групата (p = 0,03). Имайте предвид, че в отговор на плацебо прогресията от възходящо дебело черво до цялостен транзит за 24 часа е силно променлива; за разлика от това, има последователна прогресия за възходящо дебело черво до цялостен транзит на дебелото черво в бисакодиловата група при всички, освен при трима участници. По този начин, въпреки че общият геометричен център на дебелото черво не е бил значителен при бисакодил спрямо плацебо (p = 0,19), 9 от 12-те участници изглежда показват значителна прогресия от възходящ към общ транзит на дебелото черво.

Ефект на бисакодила върху изпразването на възходящо дебело черво

Фигура 2 показва примери за последователни scintiscans при участници, рандомизирани на бисакодил или плацебо. AC t1/2 е 11,0 (IQR; 7,0 - 17,1) часа в плацебо групата, а този на бисакодиловата група е 6,5 [(IQR; 5,0 - 8,0), Фигура 1]. Бисакодиловата група има значително ускорено изпразване на АС в сравнение с плацебо групата (Р = 0,03). Фигура 1 също така показва прогресията за всеки участник от възходящо изпразване на дебелото черво t1/2 (където по-ниските числа отразяват по-бързо изпразване) до общия геометричен център на дебелото черво за 24 часа (където по-високите числа отразяват по-бързия транзит). Фигурата показва неравномерна прогресия при плацебо. За разлика от това, за всички с изключение на 3 участници, получаващи бисакодил, изглежда има относително бързо изпразване на дебелото черво изпразване t1/2, но има относително малък ефект върху общия транзит на дебелото черво.

Сцинтискани на транзит на дебелото черво на 4, 6 и 8 часа при пациенти, получаващи бисакодил или плацебо. Интензивността на изображението отразява концентрацията на броя във всеки регион. Променливи области на интерес са изтеглени около изотопа във възходящ, напречен и низходящ региони. Имайте предвид, че бисакодилът ускорява изпразването на възходящото дебело черво спрямо плацебо.

ДИСКУСИЯ

Това двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо контролирано проучване демонстрира, че ниските дози бисакодил през устата ускоряват изпразването на неподготвеното възходящо дебело черво при здрави индивиди.

Бисакодил се използва като лаксатив от първа линия в продължение на много години и клиничният опит предполага, че е ефективен, но са налице само няколко контролирани проучвания за изследване на неговия механизъм на действие. 18, 19 Предишни проучвания показват, че бисакодилът е хидрагог, т.е. предизвиква чревна секреция на вода. 20 Бисакодил стимулира други механизми, които могат да доведат до разхлабване и секреция, включително стимулиране на азотен оксид синтаза, 21 секреция на муцин 22 и увеличаване на пропускливостта на лигавицата. 23 Други агенти, които причиняват чревна секреция, като лубипростон и линаклотид, също ускоряват транзита на дебелото черво. 24, 25

Съществуват също доказателства, че бисакодилът действа локално в дебелото черво, като директно засилва подвижността, намалява общия транзит на дебелото черво 7, 26, 27 и увеличава съдържанието на вода в изпражненията. 28 Въпреки това, има малко проучвания за оценка на неговите механизми при по-физиологично състояние в неподготвеното дебело черво. Ewe et al. 7 демонстрира впечатляващо ускорение на общия транзит на дебелото черво на радиопрозрачни маркери [7 ± 8 (SD) часа за бисакодил срещу 31 ± 14 часа за контролите). Бисакодил, 10 mg на ден в продължение на три дни, също ускорява общия транзит на дебелото черво. 29 Въпреки това от предишни проучвания не е ясно дали това се дължи на ефекти върху проксималния или дисталния транзит на дебелото черво.

Като цяло са необходими неинвазивни техники за по-подробна оценка на регионалния транзит на дебелото черво. Рентгеноконтрастните маркерни техники, широко използвани за оценка на транзита на дебелото черво от отделни изображения на 4 или 5 дни след поглъщането на маркера, ще изискват високи дози радиация за оценка на изпразването на АС. Освен това, по-големите несмилаеми маркери могат да бъдат по-малко физиологични в сравнение с 1–2 mm или по-малки маркери, използвани в сцинтиграфията. 30

Значително ускорено изпразване на неподготвеното проксимално дебело черво с 5 mg бисакодил р.о. вероятно е от значение за механизма на ползата от лекарството при предизвикване на лаксация. По този начин значителното ускоряване на изпразването на АС може да намали времето за абсорбция на течности в областта на дебелото черво, което е известно с високия си капацитет за абсорбция на течности. 31 Ускоряването на изпразването на АС може да промени консистенцията на изпражненията, допълвайки секреторните ефекти на лекарството. Ratnaike et al. 32 демонстрира, че бисакодилът влошава абсорбцията на течности чрез активиране на аденилатциклаза в ентероцитите, повишаване на цикличния AMP и предизвикване на активна секреция на Cl - и HCO3 -, пасивен излив на Na +, K + и вода и инхибиране на абсорбцията на Na + и Cl - в ентероцит. Също така е разумно да се предположи, че ефектите на бисакодила върху секрецията на вода и електролити в тънките черва и дебелото черво допринасят за ускорено изпразване на АС или транзит на дебелото черво, както се наблюдава при други секреторни агенти, активиращи хлоридни канали (лубипростон) 33 или гуанилат циклазата– С рецептор, който индуцира хлоридна секреция чрез трансмембранния регулатор на муковисцидозата. 24

Друг пример е карциноидната диария, която причинява както секреторна, така и двигателна диария. 33 Ефектите на локално доставения бисакодил върху двигателните функции са демонстрирани в лявата или дисталната част на дебелото черво. Бисакодилът може да действа локално в АС, за да засили директно проксималната подвижност на дебелото черво. Kamm et al. 6 инфузирани 5,5 mg бисакодил в огъването на далака и документира индукцията на контракции на разпространение с висока амплитуда в дисталното дебело черво. Bassotti et al. 27 изследва ефекта на 10 mg бисакодилов разтвор и установява, че около 90% от пациентите с бавен транзитен запек показват двигателна реакция, характеризираща се с една или повече контракции на разпространение с висока амплитуда. Моторните ефекти в проксималното дебело черво обаче не са документирани преди това.

Настоящото проучване разкри, че пероралният бисакодил, 5 mg, не ускорява значително общия транзит на дебелото черво, което не е в съответствие с предишни проучвания. 27, 34 Две възможни обяснения са, че в предишни проучвания 27, 34 бисакодил е бил прилаган директно в дисталното черво и дозите бисакодил са били по-високи от 5 mg, използвани в това проучване. Предполага се, че пероралният бисакодил, 5 mg, не е достигнал достатъчни нива през дебелото черво, за да повлияе на общия транзит на дебелото черво. Система за доставка на лекарства, която освобождава бисакодила в дебелото черво в един болус без разреждане по време на транзита му през тънките черва, може да ускори цялостния или дисталния транзит на дебелото черво.

Разгледахме възможността за грешка от тип II поради относително малкия брой пациенти (n = 12), лекувани с бисакодил. Въпреки това, наблюдаваното обединено CV за GC за 24 часа е 31%, което е по-ниско от 40%, използвани за оценка на необходимата проба за изследването. Ние вярваме, че може да има междуиндивидуални разлики в ефикасността (както е илюстрирано при 3 участници на Фигура 1) при стимулиране на общия транзит на дебелото черво. Ще бъдат необходими допълнителни проучвания, за да се изследват причините за липсата на ефикасност при неотговарящите.

В това проучване има някои потенциални ограничения. Първо, не оценихме плазменото ниво на активния метаболит на бисакодил, деацетилбисакодил. Ефектите на бисакодила обаче се медиират чрез директно действие в стомашно-чревната лигавица и предишно проучване 18 показа, че няма очевидна връзка между плазменото ниво на метаболита и слабителния ефект, което предполага, че за лаксатива не е необходима системна абсорбция действие. Второ, ние не оценихме чревната секреция в това проучване. По-нататъшните механистични проучвания на ефектите на бисакодила върху подвижността на дебелото черво, пропускливостта и секрецията на лигавицата ще подобрят нашето разбиране за фармакологичните ефекти на пероралния бисакодил в стомашно-чревния тракт на човека.

В обобщение, бисакодил е показан преди това като ефективен при лечението на хроничен идиопатичен запек. Нашето проучване показва, че ускоряването на изпразването на АС вероятно ще бъде важен механизъм за орално действие на бисакодил при здрави индивиди. Настоящите данни предоставят допълнителна подкрепа за потенциалната употреба на бисакодил за случайно лечение на пациенти с идиопатичен запек.

Благодарности

Това проучване беше финансирано отчасти с безвъзмездна помощ DK54681 на д-р Камилери от Националния здравен институт.