1 Катедра по ендокринология, болница Zhongnan на Университета Ухан, Ухан, Хубей 430071, Китай

пикочната

2 Катедра по ендокринология, свързана болница Хайкоу от Медицински колеж Сианя, Централен южен университет, Хайкоу, Хайнан 570208, Китай

Резюме

С задълбочаването на изследванията върху пикочната киселина, особено при изследването на метаболитни заболявания, е установено, че пикочната киселина е тясно свързана със затлъстяването, метаболитния синдром, неалкохолната мастна чернодробна болест, диабета и други метаболитни заболявания. Пикочната киселина причинява редица патофизиологични промени чрез възпаление, оксидативен стрес, увреждане на съдовите ендотели и така нататък и по този начин насърчава появата и развитието на заболявания. Този преглед потвърди положителната връзка между пикочната киселина и захарния диабет и нейните хронични усложнения чрез аспектите на патогенезата и клиничните проучвания.

1. Въведение

През последните години приемът на храни от хора като тези с вкус на умами (богати на пурини), захар с висока добавка (захароза) и царевичен сироп с високо съдържание на фруктоза се увеличи значително [1]. Фруктозата е основният компонент на добавената захар. За разлика от другите захари, фруктозата може да причини митохондриален оксидативен стрес [2, 3] и инхибира AMPK [4], а последващото вътреклетъчно изчерпване на АТФ [5] и нуклеотидния оборот водят до значително увеличение на серумната пикочна киселина [6]. Освен че причинява подагра, много проучвания показват, че хиперурикемията е тясно свързана и със сърдечно-съдови заболявания, метаболитен синдром, инсулинова резистентност и диабет [7, 8]. Функцията му обаче е предмет на дебат [9]. Тук разгледахме ефектите на хиперурикемията върху диабета и неговите усложнения и стигнахме до извода, че високите нива на пикочна киселина са тясно свързани с диабета и неговите хронични усложнения.

1.1. Образуване на пикочна киселина


2. Патологичен механизъм на пикочната киселина върху диабета и неговите хронични усложнения

2.1. Пикочна киселина и диабет


Всички фактори, които влияят на глюкозната хомеостаза и инсулиновата чувствителност, насърчават развитието на диабет [30–32].

2.2. Пикочна киселина и диабетни хронични усложнения

3. Епидемиологични изследвания

3.1. Пикочна киселина и диабет

Връзката между пикочната киселина и диабета постепенно се превърна в гореща тема на изследванията, но противоречията все още съществуват. От една страна, някои проучвания съобщават, че пикочната киселина не е свързана с диабет. Например Sluijs et al. [45] използва генетичен резултат от 24 места, свързани с пикочна киселина, за рандомизационни проучвания на Мендел в европейските данни за проспективно проучване - Проучване на рака и храненето (EPIC), което е интерактивно проучване на случай-кохорта на голям брой участници от осем европейски държави. В EPIC, след средно 10-годишно проследяване, резултатите предполагат, че хиперурикемията не е явна, свързана с по-висок риск от диабет след коригиране на факторите на смущения, когато броят на участниците им е увеличен от 10 576 на 41 508. По подобен начин е проведено голямо проспективно кохортно проучване от Li [46], което проследява 4412 недиабетни пациенти в продължение на 4.7 години, за да изследва промените в урата в метаболизма на глюкозата. Те открили, че концентрацията на пикочна киселина не е свързана с повишен риск от захарен диабет тип 2 (T2DM).

От друга страна, повече клинични проучвания показват, че пикочната киселина е свързана значително с диабет. Например Bombelli et al. [47, 48] произволно избрани 3200 жители от Северна Италия на възраст между 25 и 74 години и установиха, че повишената пикочна киселина води до повишен риск от нарушена глюкоза на гладно (IFG), а хората с по-високи средни нива на UA могат също да развият метаболитен синдром и диабет. При жените нивата на серумната пикочна киселина (SUA) в нормалните граници са свързани с повишен риск от новопоявил се диабет в сравнение с жените с ниски нормални стойности [49]. Възрастните възрастни с високи нива на пикочна киселина (6,0 mg/dl за мъже и 5,5 mg/dl за жени) са по-податливи на метаболитен синдром и T2DM, особено във възрастовата група 75–84 години [50]. Серумният UA е важен предиктор за риска от метаболитен синдром, диабет и хипертония при възрастни мъже [51]. Връзката между UA в кръвта и намалена инсулинова чувствителност при пациенти със захарен диабет тип 1 е по-слаба, отколкото при здрави индивиди [52].

Четейки голям брой литература и изследвания, ние вярваме, че пикочната киселина е тясно свързана с диабета. Лошият липиден метаболизъм при лица с по-високи нива на UA може да доведе до повишени нива на инсулин на гладно и след хранене, С-реактивен протеин с висока чувствителност, индекс на чернодробна инсулинова резистентност и намалена скорост на гломерулна филтрация и чувствителност към инсулин на скелетните мускули; високите нива на SUA могат да влошат чувствителността на черния инсулин и инсулиновия клирънс [53]. Perticone F [54] е документиран, когато хипертоничен NGT ≥ 155 mmHg и UA е тясно свързан с 1-часовата глюкоза след натоварване по време на орален глюкозен толеранс. Ние [55] анализираха клиничните характеристики и индекса на функцията на островчетата на 403 новодиагностицирани пациенти с T2DM (средна възраст, 50,21 ± 13,34 години; 62,5% мъже) и анализирахме нивата на SUA според пола. Многовариантният линеен регресионен анализ показа, че SUA има независим ефект върху секрецията на инсулин при пациенти от женски пол; островчето β-клетъчната функция на мъжете също се влияе от SUA, възрастта, индекса на телесна маса (ИТМ) и липидите в кръвта; SUA корелира положително със секрецията на инсулин и индекса на инсулинова резистентност при пациенти от мъжки пол.

По отношение на гестационния диабет Ленг [56] установява, че нивото на SUA е положително свързано с риска от T2DM и преддиабет в данните за планиране на гестационния захарен диабет (GDM) в Тиендзин в Китай. В групата с GDM и нарушен глюкозен толеранс (IGT) средното ниво на SUA е значително повишено в началото на бременността, а ниво на UA от 3,95 mg/dl може да предскаже GDM с 60% специфичност и 100% чувствителност [57].

3.2. Пикочна киселина и диабетни хронични усложнения
3.2.1. Пикочна киселина и диабетна макроваскуларна болест

Диабетната хипергликемия причинява метаболитни аномалии, които могат да засегнат системните органи. Диабетното стъпало се причинява от периферни съдови заболявания, периферна (двигателна, сензорна и автономна) невропатия и прекомерен механичен стрес (повтаряща се външна или малка травма) при пациенти с диабет, което води до разрушаване и деформация на меката тъкан и костната става на стъпалото [64]. Патогенезата отчасти е същата като диабетните съдови и невропатични усложнения [65]. Пикочната киселина може да се използва като независим рисков фактор за оценка на развитието на диабетно стъпало [66].

3.2.2. Пикочна киселина и диабетна микроангиопатия

Диабетната микроангиопатия е специфично усложнение на диабета. Типичните промени включват микроциркулаторни нарушения и удебеляване на микроваскуларната базална мембрана, които водят главно до диабетна нефропатия (DN) [51] и диабетна ретинопатия (DR) [67–70].

При пациенти с диабет тип 1 без усложнения, по-високите нива на UA са свързани с по-нисък GFR, което се дължи на повишената резистентност, медиирана от UA, в аферентна бъбречна артериола, насърчаваща исхемията на бъбречната микроциркулация [83, 84].

При диабет тип 1 увреждането на бъбреците е по-често при мъжете, чиито концентрации на SUA и креатинин и скоростта на екскреция на албумин са по-високи от тези при пациентите от женски пол. Всъщност хипергликемията влияе неблагоприятно върху активността на естрогенните рецептори (ER) и това може да е специфично за пола. Прогресията на бъбречното заболяване при мъже с T1D е свързана с намаляване на нивата на свободен естрадиол [85] и 17β-естрадиолът показва антиоксидантни, антиапоптотични и противовъзпалителни свойства [86]. Нивото на SUA при момчета, но не и при момичета с T1D, е положително корелирано с нивата на субклиничните възпалителни маркери (CRP, IL-6, TNF-α), показатели за бъбречната функция (скорост на екскреция на албумин, ниво на цистатин-С) и кръвно налягане; той е в отрицателна корелация с противовъзпалителния IL-10 [87].

3.2.3. Пикочна киселина и диабетна периферна невропатия

Диабетната невропатия е едно от най-често срещаните хронични усложнения на диабета [96], характеризиращо се с увреждане на нервни глиални клетки, аксони и ендотелни клетки и заболеваемост от 30% до 50% при T2DM [97]. Диабетната периферна невропатия (DPN) е основната клинична проява на сензорни и вегетативни нервни симптоми, дисталната симетрия полиневропатия и двигателната невропатия са най-често срещаните видове DPN [98]. Патофизиологичните промени заключават полиолен път, активност на ПКК, повишени AGEs, оксидативен стрес (ROS), възпаление (IL-1β, IL-6, TNFα, и COX-2), микросъдови изменения (ендотелна дисфункция), нервна дегенерация и повторно израстване (MMPs, Schwann клетки и ECM) и промените в кръвно-нервната бариера [39, 99, 100]. Lin et al. [101] наблюдават значителни разлики в съотношението на параметрите на амплитудата на двигателния и сензорния нерв и скоростта на проводимост (CV) между групи с различни нива на UA в кръвта (и двете

). Нивата на UA в кръвта са в отрицателна корелация със съотношението на амплитудата на двигателния и сензорния нерв и CV. UA в кръвта при 9 mg/dl и общ холестерол от 5,2 mmol/l са значително свързани с DPN при пациенти, страдащи от T2DM повече от 10 години. Yu et al. [102] извърши мета-анализ на 1388 пациенти с T2DM с периферна невропатия и при 4746 пациенти без периферна невропатия и показа, че нивата на SUA са значително повишени при пациенти с диабет, усложнен с периферна невропатия и че повишената хиперурикемия е свързана с повишен риск от периферна невропатия.

4. Заключение

Сложните генетични и екологични фактори допринасят за причиняване на диабет и в тялото могат да възникнат хронични усложнения на диабета. Патогенезата на T2DM е сложна, включваща различни взаимодействащи фактори. Повишената честота на заболяването предизвиква голямо безпокойство в световен мащаб. Хиперурикемията е тясно свързана с развитието на диабет и неговите хронични усложнения. Много експерименти с животни и хора са потвърдили, че UA влияе главно на диабета и неговите усложнения чрез възпаление, оксидативен стрес, увреждане на ендотелната функция и други ефекти. Призоваваме за по-нататъшни изследвания за изследване на молекулярния механизъм, особено в прякото въздействие на пикочната киселина върху секрецията на инсулин.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че няма конфликт на интереси, свързани с публикуването на тази статия.

Приноси на авторите

Qing Xiong и Jie Liu допринесоха еднакво за тази работа.

Благодарности

Това проучване е подкрепено от Националната фондация за естествени науки на Китай (№ 81370872). Авторите са задължени на Катедрата по ендокринология, болница Zhongnan на Университета Ухан, за даване на предложения по време на подготовката на ръкописа.

Препратки