Резюме

Заден план

Въз основа на пробата от деца със затлъстяване с относителна недостатъчност на растежен хормон (GHD), целта на нашето проучване е да се определят ефектите от лечението с rhGH върху сърдечно-съдови рискови фактори, включително индекс на телесна маса (BMI), нива на липидите и индекс на метаболизма на глюкозата.

Методи

Общо 43 деца със затлъстяване с относително GHD бяха включени в нашия окончателен анализ. Субектите със затлъстяване бяха разделени на две групи: група за лечение с рекомбинантен човешки растежен хормон (rhGH) и нелекувана контролна група.

Резултати

След 6 месеца субектите в групата с rhGH са имали значително намаляване на стойностите на ИТМ при стандартно отклонение (SDS) в сравнение с контролите (2,32 ± 0,85 срещу 2,80 ± 0,61; P = 0,041), а нивото на инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF-1) се повишава по време на лечението с rhGH, в сравнение с контролната група (702,91 ± 246,03 срещу 348,30 ± 131,93 ng/mL, P

Заден план

Поради нарастващата честота на заболеваемост при деца и тийнейджъри, затлъстяването постепенно се превърна в глобален социален проблем. Затлъстяването винаги е било свързано с инсулинова резистентност, хипертония, дислипидемия, хипергликемия и сърдечно-съдови заболявания, след което се отразява неблагоприятно на дългосрочното здраве на децата. Ранната намеса трябва да бъде ефективната стратегия за избягване на усложненията от затлъстяването. Модификацията на начина на живот и ограничаването на калориите са често срещаните възможности за лечение на детското затлъстяване. Той обаче има същото ограничение, което е ниският процент на успех. Неотдавнашно проучване, проведено от Scicchitano et al. [1] предостави някои доказателства, свързани с положителните ефекти на нутрицевтиците и функционалното действие на храната върху дислипидемия и сърдечно-съдови рискови фактори. Въпреки че основните механизми на положителното им въздействие върху сърдечно-съдовата система все още не са ясни в горното проучване, то показва, че нутрицевтиците и функционалната храна могат да намалят свързаните със сърдечно-съдовата система усложнения и представи възможно направление на изследване за предстоящ терапевтичен подход за затлъстяване - свързани метаболитни и сърдечно-съдови усложнения. С изключение на горните методи, други възможни методи като фармакологично лечение не са широко използвани.

Като цяло всички горепосочени проучвания предполагат, че намалената секреция на GH при затлъстяване може да причини сърдечно-съдови последици. По този начин предполагаме, че лечението с рекомбинантен човешки растежен хормон (rhGH) може да се използва за подобряване на свързаните със затлъстяването сърдечно-съдови метаболитни усложнения. Предишни проучвания показват, че лечението с rhGH при възрастни със затлъстяване, които показват сходни аномалии на GH ос като затлъстели деца, може да намали коремното затлъстяване и подобрява чувствителността към инсулин, както и липидните профили в кръвта [11,12,13,14]. Малко от тях обаче са изследвали връзката между сърдечно-съдовите рискови фактори и относителния GHD при затлъстели деца. Освен това, дали rhGH може да подобри усложненията на детското затлъстяване при затлъстяване при относителни деца с GHD, също не е проучено. Поради важността на подобни изследователски въпроси, които споменахме преди, относителните проучвания са много необходими, за да се потвърдят допълнително ефектите на rhGH като лечение върху затлъстели деца с относително GHD.

За да се запълнят горните пропуски в изследването, това проучване проведе набор от експерименти, като поиска от затлъстелите участници с относително GHD да получат 6-месечно лечение с rhGH. Целта на това проучване е да се оцени ефектът от лечението с rhGH върху сърдечно-съдови рискови фактори, включително ИТМ, нива на липидите, индекс на инсулинова резистентност и метаболизъм на глюкоза при пациенти със затлъстяване с относителна GHD. Това проучване също така има за цел да оцени безопасността при лечение на деца със затлъстяване с относително GHD. Въз основа на изпълнението на горните цели, ние се опитваме да потвърдим дали лечението с rhGH може да се третира като потенциално лечение за затлъстели деца с относителна GHD.

Методи

Изследването е одобрено от Комитета по етика на Втората болница на университета Шандонг и провинциалната болница Шандонг, свързана с университета Шандонг, която има писмено информирано съгласие от родителите на всички и на всички субекти.

Субекти

Субектите бяха наети от Отделението по детска ендокринология на Втората болница на университета Шандонг и провинциалната болница Шандонг, свързана с университета Шандонг, между юли 2014 г. и юли 2017 г. Диагнозата на затлъстелите деца с относително GHD беше със затлъстяване, които отговарят на стандартните диагностични критерии, използвани за диагностициране на GHD при хипопитуитаризъм, но без органично заболяване на хипофизата или хипоталамуса. Критериите за включване в проучването бяха: индексът на телесна маса (ИТМ) на деца на възраст от 8 до 18 години трябва да бъде по-висок от 95 процентила за деца с нормално тегло на същата възраст и пол [15]. Стандартът на теста за стимулиране на GH (тест за аргинин и тест за леводопа) е: GH пик Фиг. 1

прилагането

Блок-схема на изследването

След това затлъстелите деца бяха разделени на две групи: тестова група, състояща се от 23 субекта, които избраха лечението с rhGH, и контролна група, състояща се от 20 субекта. Децата от контролната група избраха да не получават rhGH лечение, но се съгласиха на редовно проследяване. Не са инициирани промени в диетата и упражненията на всички субекти.

На всички деца бяха извършени антропометрични измервания, лабораторни изследвания и образни параметри. Следните параметри бяха събрани на изходно ниво: височина, тегло, фази на пубертета, GH стимулиращи тестове, свободен трийодтиронин (FT3), свободен тироксин (FT4), тиреоид-стимулиращ хормон (TSH), надбъбречен кортикотропен хормон (ACTH), кортизол (COR), IGF-1, общ холестерол (TC), липопротеинов холестерол с висока плътност (HDL-C), липопротеинов холестерол с ниска плътност (LDL-C), триглицериди (TG), аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST), кръв на гладно глюкоза (FBG), инсулин на гладно, хипоталамо-хипофизна ядрено-магнитен резонанс (MRI) и костна възраст (BA) са направени при всички деца. След изходна оценка, групата за лечение с rhGH трябваше да получи заместителна терапия с rhGH. Дозата на rhGH е 0,23–0,35 mg/kg/седмично (Changchun JinLei SaiZeng Co.), веднъж дневно подкожно всяка вечер преди лягане, а дозата rhGH се отчита точно според теглото на всеки 3 месеца. Антропометрични измервания, функция на щитовидната жлеза, IGF-1, чернодробна функция, FBG, липиден профил, гликозилиран хемоглобин (HbA1C), хемограма, анализ на урината и калций в урината бяха преоценени след 3 месеца и 6 месеца в групата за лечение с rhGH и контролната група.

Ауксологични измервания

Височината на стойката беше измерена с точност до 0,1 cm с помощта на стадиометър. Теглото се претегля с точност до 0,1 кг на стандартна електронна везна, като субектът е облечен в леки дрехи без обувки. ИТМ се изчислява като съотношение между телесното тегло в килограми и височината в метри на квадрат. За да се сведат до минимум объркващите ефекти на възрастта и пола, BMI SDS (резултати със стандартно отклонение) бяха изчислени, използвайки референтни стойности при китайски деца [16]. Етапът на пубертетно развитие се оценява чрез физически прегледи, съгласно критериите, установени от Tanner [17].

Лабораторни изследвания

Всички лабораторни измервания бяха направени сутрин след 12 часа бързо използване на стандартизирани методи. GH секрецията се оценява с помощта на два GH стимулационни теста: тест за аргинин (0,5 g/kg, максимум 30 g) и тест за леводопа (10 mg/kg, максимум 0,5 g). Нивата на серумния GH се определят на 0, 30, 60,90, 120, 150 минути след два стимулационни теста. GH пик 50 U/L), за да се изключи вирусен хепатит.

Параметри на изображенията

Всички деца със затлъстяване са подложени на ядрено-магнитен резонанс на хипоталамусната хипофиза. ЯМР сканирането се извършва с помощта на 3.0 T скенер (Siemens, Erlangen, Германия) в сагиталната и короналната равнини на T1 претеглени изображения и T2 претеглени изображения с дебелина 3 mm. Наблюдавани са морфологията на хипофизата, височината на предната част на хипофизата, положението и размерът на задната част на хипофизата, формата на стъблото на хипофизата и други анормални прояви на селарната област и на селарните структури.

BA се определя чрез рентгенография на лявата ръка и китката по метода на Greulich и Pyle. След това изчислихме костната възраст-хронологична възраст (BA – CA).

Всички участници с чернодробно увреждане са изследвани чрез чернодробна ултрасонография, която е извършена при всички пациенти с нарушена чернодробна функция. Ултразвуковото сканиране на черния дроб се извършва с помощта на 3,5–5 MHz преобразувател Voluson E8 (GE Healthcare, Tiefenbach, Австрия), след като пациентите наблюдават 12-часов бърз.

Статистически анализ

Параметричните променливи бяха изразени като средна стойност (стандартно отклонение). Непараметричните променливи бяха преобразувани в log преди анализ и бяха изразени като средна стойност (стандартно отклонение), а променливите бяха изразени като медиана (интерквартилен диапазон), тъй като те не могат да бъдат трансформирани в нормално разпределение. За сравняване на разликите между субектите, лекувани с rhGH, и нетретираната група бяха използвани два независими проби t тест и тест на Mann-Whitney. Категоричните променливи бяха сравнени чрез хи квадрат тест. Изградени са многовариантни модели на регресия, за да се установи дали промените в крайните точки продължават след контрола за изходната възраст, пол и ниво IGF-1 са значителни. A P стойност на

Резултати

Базови характеристики

Базовите характеристики на всички субекти са описани в Таблица 1. Двадесет и три субекта са избрали да получат rhGH лечение и двадесет субекта не получават лечение на rhGH. В групата за лечение с rhGH, със средна възраст 11,61 ± 1,73 години, субектите включват 21 момчета и 2 момичета. Това показва, че повечето от участниците са мъже (91,3%), а по-голямата част от децата са в предпубертетно време (16, 69,6%) със среден пик на GH от 1,8 (1,20-3,70) μg/L. В контролната група, която се състои от 19 момчета и 1 момиче, средната възраст е била 11,25 ± 1,86 години. Четиринадесет от 20 субекта са били предпубертетни (70%), а средният пик на GH е 1,75 (1,23-3,35) μg/L. Освен това при тези две групи се наблюдава нарушена чернодробна функция при 6 от 23 при участниците в групата с rhGH (26%) и 6 от 20 (30%) в контролната група. Децата със затлъстяване с нарушена чернодробна функция, на които е направена чернодробна ултрасонография, са диагностицирани с неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD).

Нямаше значителни разлики във възрастта, пола и пубертета за горните две групи. Всички пациенти са имали ускорена костна възраст (по-висока BA-CA 1,43 ± 1,88 срещу 1,32 ± 1,63; P = 0.826). На изходно ниво двете групи бяха сравними по BMI SDS, ниво IGF-1, TC, HDL-C, LDL-C, TG, ALT, AST, HOMA-IR, инсулин и FBG.

Промяна в променливите след 3-месечно и 6-месечно лечение с rhGH

Клиничните и ендокринните метаболитни промени при затлъстяване при относителни деца с GHD в група за лечение с rhGH и контролна група след 3 месеца и 6 месеца са обобщени в таблици 2 и 3.

Ефекти от приложението на rhGH върху ИТМ SDS

ИТМ SDS в групата за лечение с rhGH и контролната група на изходно ниво са 2.64 ± 0.74 и 2.73 ± 0.71 (P = 0.676), съответно (Таблица 1). При 3-месечното посещение няма значителна разлика в ИТМ SDS между лечението с rhGH и контролната група (2,42 ± 0,77 срещу 2,68 ± 0,53; P = 0,211) (Таблица 2). При 6-месечното посещение, ИТМ SDS на субектите в групата с rhGH лечение е значително намален в сравнение с контролите (2,32 ± 0,85 срещу 2,80 ± 0,61; P = 0,041) (Таблица 3, фиг. 2а). Това намаление остава значително след контролиране на изходната възраст, пол и ниво IGF-1 (P = 0,035).

Ефекти от приложението на rhGH върху ниво IGF-1

IGF-1 в групата с rhGH няма значителна разлика в сравнение с тези пациенти в контролната група на изходно ниво (241,47 ± 105,98 срещу 291,10 ± 151,95 ng/ml, P = 0,321) (Таблица 1). При 3-месечното посещение се наблюдава значително увеличение на IGF-1 в групата за лечение с rhGH в сравнение с контролната група (587,35 ± 271,74 срещу 345,60 ± 131,75 ng/ml, P = 0,001) (Таблица 2). При 6-месечното посещение нивото на IGF-1 се повишава по време на лечението с rhGH в сравнение с контролната група (702,91 ± 246,03 срещу 348,3 ± 131,93 ng/mL, P

Дискусия

В проучването проведохме набор от експерименти, базирани на проби от затлъстели деца с относително GHD, установихме, че след 6 месеца лечение с rhGH в сравнение с нелекуваната контролна група, има значително намаляване на ИТМ SDS. В допълнение, нивата на IGF-1 се повишават в групата с rhGH, последвана от намаляване на чернодробния ензим и подобрения на липидния профил, без значителни ефекти върху повишената инсулинова резистентност и отрицателни ефекти върху глюкозната хомеостаза.

Има достатъчно доказателства, че лечението с rhGH може да подобри телесния състав на затлъстелите индивиди [19]. Понастоящем повечето клинични проучвания считат, че лечението с rhGH при индивидуално затлъстяване е ограничено, но по отношение на намаляването на висцералната мастна тъкан повишеното телесно тегло може да бъде по-значимо [20]. Мета анализ при затлъстяване при възрастни също показва, че лечението с rhGH не е довело до значителна загуба на тегло при затлъстели лица, но е възможно терапията с rhGH да доведе до намаляване на ИТМ при по-млади пациенти [21]. Тъй като експерименталните условия са ограничени, ние не анализираме промяната в телесния състав. Нашето проучване показа, че след 6 месеца лечение с rhGH, в сравнение с контролите, при пациенти със затлъстяване с относително GHD, BMI SDS намалява. Този резултат също съответства на предишното проучване.

GH липолизата е добре документирана, особено в коремните мазнини [22]. Мастната тъкан беше призната за основна цел на GH действие [23]. Има натрупващи се доказателства, че GHD при възрастни е свързан с повишената висцерална телесна мастна тъкан и нарушен липиден метаболизъм. Прилагането на rhGH може да подобри метаболизма на липопротеините чрез намаляване на LDL-C и повишаване на HDL-C след 6 месеца лечение [24]. Подобни липидни профили при възрастни GHD могат да се наблюдават при затлъстели деца, включително високи нива на LDL-C, TG, както и ниски нива на HDL-C. Нашето проучване демонстрира намаляване на LDL-C и увеличаване на HDL-C по време на 6-месечно лечение с rhGH в сравнение с нелекуваната контролна група. Тези резултати съвпадат с предишни проучвания, фокусирани върху ефектите на GH при възрастни GHD [24] и при затлъстели възрастни [21]. Освен това е важно да се отбележи, че в това проучване не сме наблюдавали значителна промяна в нивата на серумен TG след лечение с rhGH и дали резултатът, причинен от относително краткото време на лечение, остава неизвестен. Поради това са необходими допълнителни проучвания за потвърждаване.

Предходни проучвания предполагат, че rhGH терапията може да подобри NAFLD и да обърне хистологичните характеристики на неалкохолния стеатохепатит при възрастни [28,29,30,31]. В това проучване, след 6 месеца лечение с rhGH, серумните ALT и AST са значително намалени в сравнение с нелекуваната контролна група. Подобрението на чернодробния ензим след лечение с rhGH също частично потвърждава терапевтичния ефект на лечението с rhGH върху NAFLD.

Иновацията на нашето проучване потвърди ефекта от лечението с rhGH върху сърдечно-съдовите метаболитни усложнения при затлъстели деца с относителна GHD. Предишни проучвания, фокусирани върху ефектите на rhGH, концентрирани най-вече при възрастни със затлъстяване или деца с GHD или синдром на Prader-willi. Само две проучвания, използващи rhGH при лечението на прости затлъстели деца [27, 32]. Освен това в нито едно съществуващо проучване не е направен тест за стимулиране на GH за определяне на състоянието на секрецията на GH при затлъстели деца. Следователно, това трябва да бъде едно от първите проучвания за изследване на ефекта на rhGH при затлъстели деца с относителна GHD, и по този начин то трябва да има известно научно и клинично значение.

Ограниченията на проучването са както следва: първо, в това проучване не сме провели рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, но разрешено на родителите да изберат да участват в група за лечение с rhGH или нелекувана контролна група. Трябва да се отбележи, че дизайнът на този експеримент се дължи на специалността на децата като всички участници и националните условия на Китай. На второ място, това проучване не оценява cIMT и възпалителни маркери в период на наблюдение от 6 месеца. И накрая, размерът на извадката е друго ограничение на това проучване. Проучването на бъдещето може да обмисли използването на по-голям размер на клетката и да предостави по-изчерпателни доказателства, свързани с нашите изследователски въпроси.

Заключение

В заключение, лечението с rhGH за 6 месеца на затлъстели деца с относително GHD намалява BMI SDS и стабилизира нивата на IGF-1, а също така оказва благоприятно въздействие върху липидните профили на кръвта и живия ензим в сравнение с нелекуваната контролна група. Освен това приложението на GH няма значителни ефекти върху повишената инсулинова резистентност и няма неблагоприятен ефект върху глюкозната хомеостаза. По време на експеримента не са настъпили други сериозни нежелани реакции.

Резултатите от това проучване могат да предоставят клинични доказателства за това дали rhGH може да се третира като потенциално лечение за затлъстели деца с относителна GHD. Необходими са допълнителни проучвания, за да се потвърдят тези констатации и дали продължителното лечение с GH е ефективна стратегия за избягване на усложнения от детското затлъстяване, се нуждае от допълнителни изследвания.