Информация за статия

* Представители на борда, номинирани от Европейското дружество за детска гастроентерология, хепатология и хранене (ESPGHAN).

европейско

A Al-Toma, отделение по гастроентерология, болница „Свети Антоний“, Nieuwegein, Холандия. Имейл: [имейл защитен]

  • Резюме
  • Пълен текст
  • Препратки
  • Допълнителни материали
  • Цитирано от
  • PDF

Резюме

Въведение и методология

Цел на насоките

Това клинично ръководство разглежда лечението на свързани с глутена разстройства, включително целиакия (CD), нецелиакална глутенова чувствителност (NCGS) и извън чревни прояви, свързани с глутен.

Необходимостта от актуализирани насоки

Необходими са нови насоки за CD и други заболявания, свързани с глутена, като се има предвид, че наличните в момента международни насоки, както за деца, така и за възрастни, са остарели. През последните години имаше множество нови данни, които трябва да бъдат критично оценени и включени по структуриран начин в актуализирани насоки.

Членовете на борда на Европейско общество за изследване на цьолиакия (EScCD), транснационална и мултидисциплинарна група, включваща както педиатри, така и възрастни гастроентеролози, са поели задачата да предоставят актуални насоки, занимаващи се с нарушения, свързани с глутена. Освен това двама от представителите на борда бяха номинирани от Европейското дружество по детска гастроентерология, хепатология и хранене (ЕСПГАН).

Писане на ръкописа

Първоначално имаше подробен преглед на наличните в момента насоки. Втората стъпка включваше обширно търсене на литература с помощта на базата данни PubMed. Търсихме статии, публикувани от 1 януари 1990 г., за да ги представим, използвайки термините „целиакия“, „целиакия“, „нетропическа ела“ и „глутен“. Това е в допълнение към термините „дерматит херпетиформис“, „ентеропатия“ и „атаксия“, без езикови ограничения. В нашата селекция от статии ние наблегнахме на тези, публикувани от 2000 г. насам, но включихме по-стари знакови публикации с научно и историческо значение. Избрахме предимно кохортни и случай-контролни проучвания и малкото рандомизирани проучвания, проведени в тази предметна област, както и по-малки, неконтролирани клинични проучвания от особено значение. Имаше значителен принос от изтъкнати рецензенти, които имат богат опит в областта на диагностиката и управлението на CD. Търсенето на литература и изготвянето на първия проект на ръкописа е проведено между януари и август 2018 г.

Членовете на борда на EScCD прегледаха критично всяка част от ръкописа. Първоначално групата осъществи контакт по имейл, последвано от среща във Виена, Австрия, успоредно на седмицата на Обединената европейска гастроентерология (UEG), 20–24 октомври 2018 г. Тогава беше написан окончателен проект на насоките.

Препоръки и степени на доказателства

Всеки раздел предоставя конкретни препоръки. Системата GRADE беше използвана за оценка на качеството на подкрепящите доказателства. 1 A “силен”Препоръка се прави, когато ползите явно надвишават негативите и резултата от бездействие. „Условна”Се използва, когато остава известна несигурност относно баланса полза/потенциална вреда. Качеството на доказателствата се оценява от високо на ниско. „Високо”-Качествените доказателства показват, че по-нататъшните изследвания е малко вероятно да променят доверието на авторите в оценката на ефекта. „Умерен”- доказателства за качество показват, че по-нататъшните изследвания биха могли да окажат влияние върху доверието в оценката, докато„ниско”- доказателства за качество показват, че по-нататъшното проучване вероятно ще окаже важно влияние върху доверието в оценката на ефекта и вероятно ще промени оценката.

Допълнителен файл 1 дава преглед на системата GRADE.

Общ преглед

1. Преглед на доказателствата и препоръките

1.2. Епидемиологични фактори

1.2.2. Фактори на околната среда

2. Серология при диагностика на CD

2.1. Кой трябва да бъде тестван за CD?

2.2. Ролята на серологията в диагностиката на CD

2.2.1. IgA-Анти-глиадинови антитела (AGA)

2.2.2. Изпитване на тъканна трансглутаминаза (TG2) и ендомизий (EMA)

2.2.3. Дезамидирани глиадинови пептиди (IgA и IgG-DGP)

2.3. Дефицит на IgA

2.4. Други методи за серологичен анализ

2.5. Интерпретация на серологични резултати

2.6. Тестове за точка на грижа

2.7. Серологичен тест в слюнка и фекалии

3. Ендоскопия и хистопатология

3.1. Ендоскопски находки и биопсия

3.2. Хистопатологични находки

3.3. Докладът по хистопатология

3.4. Диференциална диагноза въз основа на хистопатология

3.5. Корелация на увреждане на лигавицата със серологични находки

4. Други проблеми в диагностиката на CD

4.1. Нови диагностични методи

4.2. HLA-DQ2/8 пишете

4.3. Други тестове при диагностика на CD

4.3.1. Видео капсулна ендоскопия (VCE)

4.3.2. Тестове за пропускливост на червата

4.3.3. Чревен протеин, свързващ мастните киселини (I-FABP)

5. Установяване на диагноза на CD

5.1. Изисквания за диагностика на CD

5.2. Вземане на решения в специални сценарии

5.2.1. Положителна серология с нормална биопсия

5.2.2. Нормална вилозна архитектура с дуоденална лимфоцитоза (Марш-1)

5.2.3. Отрицателна серология с дуоденална биопсия в съответствие с CD

5.2.4. Диагностика на CD при пациенти, които вече следват GFD

6. Управление на диетата

6.1. Диета без глутен

6.1.1. Безопасен прием на глутен

6.1.2. Роля на диетолога

6.1.3. Предимства на GFD

6.2. Хранителни недостатъци/излишък в CD и GFD

6.2.1. Недостиг на микроелементи

6.2.2. Други хранителни дефицити в GFD

6.2.3. Метаболитният синдром в CD след GFD

7. Управление на тежки презентации на CD

8. Проследяване на CD при възрастни пациенти

8.1. Систематизирано проследяване

8.2. Оценка на спазването на GFD

8.3. Кой може да извърши последващи действия?

8.4. Членове на семейството в риск

8.5. Кой трябва да бъде ваксиниран?

8.6. Костна болест

9. Бавно реагиращ и огнеупорен CD

9.2. Огнеупорен CD

9.2.1. Диагностичен подход към RCD

9.2.2. Патогенеза на RCD

9.2.3. Възможности за лечение

9.2.4. Прогноза на RCD

9.3. Риск от злокачествени заболявания при CD

9.3.1. Т-клетъчен лимфом, свързан с ентеропатия (EATL)

9.3.2. Други злокачествени заболявания

10. Специални издания относно CD в детска и юношеска възраст

10.1. Диагностични аспекти

10.1.1. Кой трябва да бъде изследван за CD в детска и юношеска възраст?

10.1.2. Подход за дете със симптоми/признаци, предполагащи CD

10.1.3. Диагностика на CD без дуоденални биопсии

10.1.4. Подход за асимптоматично дете с повишен риск от CD

10.1.5. Глутен предизвикателство

10.3. Преход от детството към зряла възраст в CD

10.3.1. Процесът на трансфер на грижи

10.3.2. Въпроси, които трябва да бъдат обсъдени по време на прехвърлянето

11. Чувствителност към глутен без целиакия

11.1. Клинични аспекти

12. Свързани с CD кожни и оро-зъбни нарушения

12.1. Дерматит херпетиформис

12.1.2. DH срещу CD

12.1.3. Диагностичен подход

12.1.5. Огнеупорни DH

12.2. Други кожни нарушения

12.2.2. Неспецифични състояния на кожата

12.3. Оро-зъбни аномалии в CD

13. Невро-психиатрична проява, свързана с глутен

13.1. Връзката към глутена

13.2.2. Имунологични основи

13.2.3. Серотонергични ефекти

13.3. Преглед на невро-психиатричните прояви, свързани с глутен

13.3.1. Глутенова атаксия (GA)

13.3.2. Периферна невропатия

13.3.3. Глутенова енцефалопатия

13.3.4. Други неврологични разстройства

13.3.5. Психични разстройства

14. Качество на живот

14.1. Проучвания при възрастни

14.2. Изследвания при деца

15. Нови терапии за CD

15.1. Необходимостта от терапевтични мерки, различни от диета

15.2. Преглед на потенциалните терапевтични възможности

15.3. Обобщение на резултатите от нови терапии

16. Области на несигурност и бъдещи изследвания

1. Преглед на доказателствата и препоръките

1.1. Дефиниции

Поглъщането на глутен е свързано с редица клинични разстройства, наречени колективно разстройства, свързани с глутен, които постепенно се очертават като епидемиологично значим феномен. Освен CD, спектърът на тези разстройства включва дерматит херпетиформис и разстройства като чувствителна към глутен атаксия и NCGS. Глутен е неразтворимата във вода протеинова маса, която остава, когато пшеничното тесто се измие за отстраняване на нишесте, албумини и други водоразтворими протеини. 2 Глутенът и свързаните с глутен протеини присъстват в пшеницата, ръжта и ечемика и се използват широко в преработката на храни, за да придадат на тестото желаните свойства на печене, да добавят аромати и да подобрят текстурата. Целиакия е хронично, многоорганно автоимунно заболяване, което засяга тънките черва при генетично предразположени лица, утаени от поглъщането на глутен. 2,3 В исторически план той е бил известен като целиакия, чувствителна към глутен ентеропатия или нетропическа спру. Подгрупата на CD се разглежда като „потенциален“ CD, тъй като те имат нормална лигавица на тънките черва, но положителна CD-серология заедно с HLA-DQ2 и/или -DQ8 положителност.

В зависимост от определени клинични, имунологични и хистопатологични характеристики, CD може да бъде подразделен на различни категории, като серонегативни, бавно реагиращи и рефрактерни CD. Те ще бъдат допълнително дефинирани в специалните раздели.

Дерматит херпетиформис (DH) е кожна проява на CD, характеризираща се с херпетиформени клъстери от сърбежни уртикатни папули и везикули по кожата и гранулирани IgA отлагания в дермалните папили. Кожните лезии обикновено се изчистват с отнемане на глутен, но не при всички възрастни. 4

Глутенова атаксия се дефинира като идиопатична иначе спорадична атаксия във връзка с положителна целиакия серология със или без ентеропатия. 5 Други алтернативни обяснения на атаксия като генетични нарушения, исхемия и паранеопластични явления трябва да бъдат изключени. Чувствителност към глутен без целиакия е състояние, характеризиращо се с подобни на синдром на раздразненото черво (IBS) симптоми и екстра-чревни прояви, настъпващи след няколко часа или дни след поглъщане на храна, съдържаща глутен, подобряващи се бързо с отнемане на глутен и рецидивиращи скоро след предизвикване на глутен. Предпоставка за подозрение за NCGS е изключването както на CD, така и на алергия към пшеница (WA), когато пациентът все още е на диета, съдържаща глутен. Освен глутен, други потенциални виновници за този синдром са инхибиторите на амилаза-трипсин (ATI) и фруктани (богати на ферментиращи олиго ди-моно-захариди и полиоли или FODMAPs), които са всички компоненти на пшеница и други храни, съдържащи глутен и не глутен. 6,7

1.2. Епидемиологични фактори

Разпространението на CD се е увеличило значително през последните 50 години. Наблюдава се значително увеличаване на броя на новите случаи, отчасти поради по-добри диагностични инструменти и задълбочен скрининг на лица, за които се смята, че са изложени на висок риск от разстройството. 8,9 CD все още представлява статистически айсберг, с още повече случаи, които трябва да бъдат диагностицирани. 8,9 По-голямата част от пациентите с CD остават неоткрити в целия свят.

В западните страни разпространението е около 0,6% хистологично потвърдено и 1% при серологичен скрининг на общата популация. Съотношението между жените и мъжете варира от 1: 3 до 1,5: 1. Известно е, че CD засяга всички възрастови групи, включително възрастните хора; повече от 70% от новите пациенти са диагностицирани на възраст над 20 години. 10 Някои от тези възрастни вероятно са имали неоткрита болест от детството си; в други случаи те са преболедували болестта в зряла възраст. 11.

Рискът от CD е много по-голям при роднини от първа степен (5–10%), но по-малък при роднини от втора степен, както и при лица със захарен диабет тип 1 (T1DM) и други автоимунни заболявания, синдром на Даун и редица други свързани заболявания. 12,13 Проучвания върху близнаци показват значително по-висока съвместимост при монозиготни близнаци, отколкото при дизиготни близнаци. 14 монозиготни и дизиготни близнаци са имали 70% и 9% кумулативна вероятност да имат симптоматични или тихи форми на CD, съответно, в рамките на 5 години.

Клинично тежки прояви могат да се появят след раждането, особено по време на пуерпериума при 15–20% от жените с целиакия. 13

1.2.1. Генетика

Специфичната роля на HLA-DQA1 и HLA-DQB1 гени в представянето на глутеновите пептиди като антигени прави локуса на MHC-HLA най-важният генетичен фактор за развитието на CD. 15 - 17 По-голямата част (в някои популации 90–95%) от пациентите с CD носят HLA-DQ2.5 хетеродимери, кодирани от алели DQA1 * 05 и DQB1 * 02, които могат да бъдат унаследени заедно в една и съща хромозома (цис конфигурация) или поотделно върху двете хомоложни хромозоми (транс конфигурация). 18,19 Останалите пациенти (5–10%) носят хетеродимери HLA-DQ8, кодирани от DQA1 * 03 с DQB1 * 03: 02, или носят HLA-DQ2.2. Някои редки пациенти (17,19

Хомозиготният DQ2.5 носи най-висок риск от CD до 30%, срещу 3% риск при хетерозиготен генотип. HLA-DQ2.5 хомозиготността е свързана с по-класическо представяне и сложен CD. 20.

Наличието на алели за риск от човешки левкоцитен антиген (HLA) е необходим, но не и достатъчен фактор за развитието на CD. 21 Въпреки че са ключови за патогенезата на CD, само HLA хаплотипите носят приблизително 35-40% от генетичния риск. 19,21 Допълнителни не-HLA геномни региони, идентифицирани като свързани с CD, изглежда обясняват част от генетичната наследственост. 21.

1.2.2. Фактори на околната среда

Излагането на глутен е от съществено значение за развитието на CD. Продължителността на кърменето и/или времето на въвеждане на глутен обаче не оказват влияние върху риска от развитие на CD.

Понастоящем няма доказателства, които да препоръчват да се избягва нито ранно (на 4-месечна възраст), нито късно (на или след 6 или дори 12 месеца) въвеждане на глутен при деца в риск от CD. 22–24

Загубата на толерантност към глутен може да възникне по всяко време от живота като последица от други задействания освен глутена. Стомашно-чревните инфекции, лекарствата, α-интерферонът и хирургията също са замесени като задействащи фактори. 25–27

2. Серология при диагностика на CD

2.1. Кой трябва да бъде тестван за CD?

CD може да се представи по много различни начини. Традиционно пациенти с CD, представени с малабсорбция, доминирана от диария, стеаторея, загуба на тегло или неуспех да процъфтяват. CD обаче може да се прояви с широк спектър от симптоми и признаци, включително анемия, неясни коремни симптоми (често подобни на IBS), рефлуксен езофагит, еозинофилен езофагит, невропатия, атаксия, депресия, нисък ръст, остеомалация и остеопороза, необясним чернодробен трансаминит, неблагоприятни резултати от бременността и дори лимфом. 28

Малабсорбцията в CD, ако е налице, е резултат от увреждане на лигавицата на тънките черва със загуба на абсорбираща повърхност, намаляване на храносмилателните ензими (както луминални, така и панкреатични ензими) с последващо нарушено усвояване на микроелементи като мастноразтворими витамини, желязо, В12 и фолиева киселина. 29,30 Освен това възпалението причинява нетна секреция на течност, което може да доведе до диария. Загубата на тегло може да се дължи на неуспешно усвояване на адекватни калории. Освен това малабсорбцията води до коремна болка и подуване на корема. 31 Коремна болка може да се отдаде и на разтягане на тънките черва, възпаление с удебеляване на проксималната йеюнална стена и поради тази интермитентна инвагинация. Също така, болката може да се дължи на свързана IBS. 32

При децата често се характеризира с неуспех в процъфтяването, диария, загуба на мускули, лош апетит и раздуване на корема. 33 Много от тези деца също показват признаци на емоционален дистрес, „промяна в настроението“ и летаргия. Други могат да имат запек и болки в корема.

Понастоящем активното откриване на случаи (серологично тестване за CD сред лица с едва доловими или нетипични симптоми и в рискови групи) е предпочитана стратегия за увеличаване на откриването на CD. Данните от Финландия предполагат, че тази стратегия и повишената бдителност към състоянието са направили възможно ефективното диагностициране на CD. 34

Честотата на CD значително се увеличава при лица, които имат член на семейството от първа степен, засегнат от CD. 12,13 Едно многоцентрово проучване отчита процент от 5% както при роднини от първа, така и от втора степен. 9 Други проучвания показват процент до 20% при братя и сестри и 10% при други роднини от първа степен. 12 Рискът е най-висок при еднояйчни близнаци, следващи при HLA-съвпадащи братя и сестри, братя и сестри и накрая родители и деца на пациенти с CD. 12 По-нисък процент вероятно се отнася за роднини от втора степен. 13 HLA типизацията, ако е налична, може да се счита за тест на първа линия за роднини от първа степен; не е необходима допълнителна обработка на тези, които са отрицателни за HLA-DQ2/8. Членовете на семейства, които имат повече от едно лице, идентифицирано с CD, са изложени на по-висок риск от CD и препоръките за скрининг трябва да се отнасят до всички останали членове на семейството, включително роднини от втора степен. 10,12,32

Пациентите с необяснимо повишаване на чернодробните ензими трябва да бъдат изследвани за CD. Съществуват значителни данни, показващи, че зависимата от глутен хипертрансаминамиемия ще се нормализира при повечето пациенти (> 95%) на GFD. 35,36 Рядко CD може да бъде свързан с тежко чернодробно заболяване и дори чернодробна недостатъчност. 37

При пациенти с T1DM има доказателства, че CD е значително по-често, отколкото сред общата популация. Оценките варират между 3 и 10%. 38,39 В сравнение с тези с изолиран T1DM, пациентите с недиагностициран CD и T1DM имат по-високо разпространение на ретинопатия (58% срещу 25%) и нефропатия (42% срещу 4%). 40,41

Няколко доклада предполагат, че различни операции, особено операции на горната част на стомашно-чревния тракт, могат да демаскират недиагностициран CD, като фундопликация, гастректомия, панкреатикодуоденектомия и бариатричен стомашен байпас. Това явление може да е свързано с променена абсорбция на хранителни вещества, подвижност, периоперативен стрес и хормонални нарушения. 42,43