Syeda Afroze 1, Fanyin Meng 1,2,3, Kendal Jensen 1, Kelly McDaniel 2, Kinan Rahal 1, Paolo Onori 4, Eugenio Gaudio 5, Gianfranco Alpini 1,2,3, Shannon S. Glaser 1,2,3

Резюме: Секретинът се секретира от S клетки в тънките черва и влияе върху функцията на редица органични системи. Секретиновите рецептори (SR) се експресират в базолатералния домен на няколко клетъчни типа. В допълнение към регулирането на секрецията на редица епители (напр. В панкреаса и жлъчния епител в черния дроб), секретинът има трофични ефекти в няколко клетъчни типа. В тази статия ще предоставим изчерпателен преглед на многобройните роли на сигналите за секретин и SR в регулирането на епителните функции в различни органични системи с особен акцент в черния дроб. Ще обсъдим ролята на секретина и неговия рецептор в патогенезата на здравето и жлъчните заболявания. И накрая, ние предлагаме бъдещи области на изследване за по-нататъшна оценка на оста на секретин/секретин рецептор в чернодробната патофизиология.

Ключови думи: Секретин; Секретинови рецептори

Подадено на 8 ноември 2012 г. Прието за публикуване на 13 декември 2012 г.

Общ фон

Стомашно-чревният пептиден хормон, секретин, първоначално е идентифициран от Bayliss и Starling през 1902 г. (1). Секретинът е член на семейството секретин-глюкагон и се секретира от S клетки на дванадесетопръстника в криптите на Либеркюн (2). Секретинът влияе върху функцията на редица органични системи и типове клетки (1-7). Секретинът упражнява своите биологични ефекти чрез G-протеинови секретинови рецептори (SR), които се експресират в базолатералния домен на няколко клетки (3,5,8-11). В допълнение към регулирането на рН на съдържанието на дванадесетопръстника чрез контрол на секрецията на стомашна киселина (12), секретинът регулира секрецията на бикарбонатни йони в дванадесетопръстника от епитела, покриващи панкреаса и жлъчните пътища (3,6,7,13). В допълнение към регулирането на водната хомеостаза (4), секретинът се счита за невропептиден хормон, тъй като се експресира и в централната нервна система (ЦНС) (14-16). Последните доказателства сочат, че секретинът има плейотропни ефекти в няколко органи (включително жлъчния епител) (17) и е наречен невроендокринен хормон (18).

Невроендокринният хормон секретин

Структура на секретина

роли

Анатомични места на синтез и секреция на секретин

Кратка обща информация за биологичните ефекти на секретина

Секретинът упражнява фармакологични ефекти в редица органи, включително сърцето, бъбреците, белите дробове и мозъка (40-43). Доказано е, че секретинът стимулира секрецията на жлъчка и бикарбонат в дванадесетопръстника (44), панкреаса (45) и жлъчните пътища (3,7,46), както и стомашната секреция на пепсин (47). Също така, секретинът инхибира секретина на стомашната киселина и стимулираното от храната освобождаване на гастрин (48), както и подвижността на горната част на тънките черва и долното налягане в сфинктера на хранопровода (49). Секретинът индуцира освобождаването на инсулин от панкреаса след поглъщане на глюкоза и може да бъде важен за управлението на нивата на кръвната захар (50).

Свързаният с G-протеин секретинов рецептор

Експресия на секретин в различни тъкани и клетъчни типове

Човешкият секретинов рецептор първоначално е изолиран от белодробни клетки (51) и е намерен в базолатералния домейн на епитела в рамките на третичния бронх (52). Експресията на секретиновия рецептор е демонстрирана в редица органи, включително мозъка (малкия мозък, хипокампуса и централната амигдала) на хора и гризачи (33,53,54), панкреаса (14), стомаха (14,55), бъбреците (14,41), както и билиарния епител в черния дроб (3,8,56-58). Имунореактивността за секретиновите рецептори присъства в бъбречната медула, проксималните тубули и възходящия дебел сегмент на веригата на Henle в бъбреците (53).

Механизми за сигнализация

Регулиране на секрецията на стомашна киселина чрез секретин

Съществуват редица изследвания и рецензионни статии относно ролята на секретина в регулирането на киселинната секреция от оксинтичните клетки (12,79-82). Например, секретинът инхибира секрецията и подвижността на стомашната киселина чрез вагусен аферентен път при плъхове (79). Тези резултати показват, че инхибирането на стимулираната от пентагастрин секреция на киселина от секретин се медиира от чувствителен към капсаицин вагусен аферентен път (79). Други проучвания при плъхове показват, че инхибиторното действие на секретина върху стимулираната от пентагастрин секреция на стомашна киселина се регулира както от соматостатин, така и от простагландини (80,81). Тази тема е извън целта на този преглед и ние се позоваваме на други изследвания за по-нататъшно унищожаване (12,79-82).

Регулиране на секрецията на бикарбонат на панкреаса

Секретинът стимулира секрецията на богата на бикарбонат панкреатична течност (45). Секретинът навлиза в кръвния поток или чревния лумен и стимулира секрецията на бикарбонат (чрез взаимодействие с панкреатичните дуктални клетки), което неутрализира рН на стомашния химус при навлизане в тънките черва (83,84). cAMP сигнализирането играе ключова роля за секрецията на бикарбонатни йони от панкреатичните канали. Индуцираната от секретин бикарбонатна секреция зависи от активирането на сАМР-зависимия анионен канал, CFTR, който е локализиран в апикалната мембрана на различни епители, включително панкреаса и жлъчните пътища (6). Всъщност каналите на панкреаса от CFTR-нулеви мишки отделят вода и бикарбонат на по-ниски нива в сравнение с животни от див тип (85).

Роля на секретина във водната хомеостаза

Роля на секретина в централната нервна система

Редица проучвания показват, че секретинът се експресира в мозъка и регулира функцията на централната нервна система (ЦНС) (24,35,36). Например, нарушена хипокампална синаптична функция е демонстрирана при мишки с дефицит на секретин (16). Нарушена синаптична пластичност и социално поведение е показано при мишки с дефицит на секретин рецептори (14). Проучванията показват, че оста секретор/секретин рецептор може да бъде важен за регулирането на функцията на ЦНС (14, 16). Други проучвания показват, че секретиновият ген се експресира в серотонинергичните мезенцефални неврони по време на развитието (93). Доказано е, че секретинът има трофични ефекти върху тези неврони, ефекти, които се губят при невродегенеративни нарушения (93). Допълнителни доказателства сочат, че секретинът може да действа като невропептид в ЦНС (94).

Роля на секретина в сърцето и сърдечно-съдовата система

Доказано е, че симпатиковите и парасимпатиковите нервни влакна регулират сърдечно-съдовата функция чрез автономна система (95). Всъщност няколко невропептиди се секретират в сърцето (95-97) и могат да играят важна роля в автономната регулация на сърдечната функция като невротрансмитери или невромодулатори (95). В този преглед ние обсъждаме ролята на секретина в регулирането на сърдечната функция, който действа не само като хормон, но и като невротрансмитер или невромодулатори (98). Най-общо казано, секретиновите ефекти се медиират чрез активиране на синтеза на цАМФ, който е намален по време на сърдечни патологии. Например, в спонтанния хипертоничен сърдечен модел на плъх (99 100) се наблюдава намалена реакция на стимулиран от сърдечен секретин аденилат циклаза. По същия начин, в хипертрофичния сърдечен модел на плъх е намалена секретин-стимулирана аденилатциклаза, което вероятно се дължи на намаляване на броя на секретиновите рецептори в сърдечните миоцити (101). Доказано е, че при котки и кучета секретинът повишава сърдечния дебит и сърдечната честота, докато намалява системното артериоларно съпротивление и крайното диастолично налягане в лявата камера, без значителна промяна в ударния обем (102,103).

Роля на секретина в холангиоцитите

Индуцирана от секретин холереза

Редица проучвания показват, че секретинът стимулира секрецията на вода и електролити в холангиоцитите чрез активиране на cAMP синтеза, който индуцира фосфорилиране на PKA, отваряне на CFTR и активиране на апикално разположения Cl -/HCO3 - обменник AE2 (3,7,56, 57,61,68,70,72,104) (Фигура 2). В съответствие с тези данни относно ролята на сАМР в модулацията на индуцираната от секретин холереза, проучване показва, че хроничното приложение на сАМР агонисти (т.е. форсколин) засилва секретин-стимулирана жлъчна и жлъчна секреция (105). Други проучвания показват, че поддържането на пула на жлъчните киселини е важно за секрецията на жлъчката, ефект, който се медиира от функцията на хлоридно-бикарбонатния обмен AE2 (106). По-нататъшни механистични проучвания също показват, че стимулираната от секретин жлъчна секреция се медиира от влагането на водни канали на аквапорин-1 (AQP1), зависещо от микротубулите, в апикалната мембрана на холангиоцитите на гризачи.

Неотдавнашни проучвания демонстрират, че големи, но не малки холангиоцити (покриващи съответно малки и големи жлъчни пътища) (3,57,107) са анатомичните места на стимулираната от секретин секреция на вода и бикарбонат (3,56,57) (Фигура 3). Всъщност тези клетки са единственият епител в черния дроб, който експресира SR, CFTR и Cl -/HCO3 - обменник AE2 и реагира на секретин с повишени нива на cAMP, Cl - изтичане и хлориден бикарбонатен обменник (3,56,57). Доказано е също така, че големите (но не малки) жлъчни пътища експресират SSTR2 рецептори и реагират на соматостатин с инхибиране на нивата на сАМР, екзоцитоза и дуктална жлъчна секреция (56,70).

Малките холангиоцити (които не експресират CFTR) (3,58) отделят вода и електролити чрез активиране на Ca 2+-зависими пътища (Фигура 3). Например, демонстрирано е освобождаване на аденозин трифосфат и пуринергична (Р2) рецепторна секреция при малки миши холангиоцити (108). Идентифицирането на TMEM16A канали и Ca 2+-активиран Cl - излив в малки холангиоцити в отговор на извънклетъчни нуклеотиди подкрепя концепцията за алтернативен, нецистичен фиброзен трансмембранен регулатор на проводимостта, Cl - канал в холангиоцитите, който може да бъде важен компенсаторен секреторен механизъм по време на увреждане на по-големи, cAMP-реагиращи жлъчни пътища (109). Също така малки, митотично спящи холангиоцити de novo се размножават и секретират (чрез усилване на Ca 2+ -зависима сигнализация) и придобиват маркери на големи холангиоцити след увреждане на тези клетки, например след третиране с CCl4 или GABA (63-65).

Фактори, които модулират стимулирана от секретин дуктална жлъчна секреция

Доказано е също, че жлъчните киселини предотвратяват увреждане на жлъчните пътища (напр. От кофеинова киселина и CCl4) и загуба на секретирана стимулирана дуктална секреция (121). Например, храненето с жлъчна киселина, таурохолова киселина, на холестатични плъхове предотвратява индуцираното от кофеинова киселина увреждане на жлъчката чрез подобрена експресия на холангиоцитен съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) (121). Също така, храненето с таурохолова киселина предотвратява индуцираното от фактор некроза на тумора жлъчно увреждане и загубата на холереза, индуцирана от секретин, богата на бикарбонат, чрез PI3K-медииран път (122).

По отношение на механизмите на секретинус-стимулирана дуктална секреция, проучване показва, че изоформилът на аденилил циклазата, AC8, се експресира най-вече от големи холангиоцити (123), които са единствените клетъчни типове, експресиращи секретиновите рецептори и целта на секретиновата холереза ​​(57,124) . По този начин, това проучване предполага, че AC8 може да е ключов играч в регулацията на индуцираната от секретин холереза ​​в големи жлъчни пътища (123). В допълнение, инхибирането на билиарната експресия на арилалкиламин N-ацетилтрансфераза (ензимен ключ в синтеза на мелатонин) чрез приложение на AANAT Vivo-Morpholinos увеличава автокринните пролиферативни реакции на холангиоцитите и експресията на cAMP/CFTR/Cl -/HCO3 - AE2 сигнализиране и дуктална секреция (125).

Доказано е, че редица полови хормони модулират жлъчните функции. След кастрация при холестатични плъхове, серумните нива на тестостерон намаляват (предотвратени от прилагането на тестостерон) и са свързани с намалена жлъчна пролиферация и стимулирани от секретин нива на сАМР и секреция на жлъчка и бикарбонат (126). Също така, фоликулостимулиращият хормон увеличава жлъчната пролиферация и стимулираната от секретин cAMP-зависима жлъчна секреция (127). Някои от факторите, регулиращи стимулираната от секретин холереза, също са обобщени в таблица 1.

Ефект на секретина върху жлъчната хиперплазия

Редица проучвания предполагат, че функционалната експресия на SR може да е индекс на растеж на жлъчката, тъй като при модели с повишена билиарна хиперплазия има повишена експресия на SR и увеличен отговор на секретин (7,8,17,56,62-65,105,127) . Обратно, при модели на билиарни увреждания/апоптоза (например след лечение с CCl4 или GABA) наблюдаваме намаляване на експресията на SR и холеретичен отговор на секретин (7,8,17,56,62-65,105,127). Последните открития показват, че секретинът е трофичен фактор за мишите холангиоцити и че in vivo и in vitro аблация на SR намалява билиарната хиперплазия при мишки с BDL (Фигура 4) и в холангиоцитни линии (17). Изследването предполага потенциалното използване на секретин като терапия за дуктопенични чернодробни заболявания (17). Необходими са допълнителни проучвания, за да се определи дали секретинът е автокринен хормон, секретиран от холангиоцитите.

Роля на секретина в човешките жлъчни заболявания

Нараства информацията относно ролята на секретина и неговия рецептор в диагностиката и управлението на жлъчните нарушения. Например, Prieto et al. са използвали позитронно-емисионна томография при хора за оценка на базална и секретин-стимулирана секреция на билиарни бикарбонати като индекс на функционалността на билиарния епител при нормални и холестатични (напр. PBC) условия (128). В съответствие със значението на секретина при жлъчните заболявания, при холестатични и нелекувани пациенти с РВС се наблюдава липса на холеретичен отговор на секретин (128). Наскоро беше разработено медиирано от секретин доставяне на гени, за да се насочат конкретно към вътреклетъчните пътища, потенциално важни за лечението на жлъчни и панкреатични заболявания при муковисцидоза (9). Стимулираната с секретин магнитно-резонансна холангиопанкреатография се използва като диагностично средство при заболявания на жлъчните и панкреатичните канали (129). Диагностичната роля на усилената със секретин холангиопанкреатография (MRCP) е предложена при пациенти с неуспешна ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография (ERCP) (130).

Последните проучвания подкрепят концепцията, че билиарният бикарбонат може да бъде важен защитен механизъм при холангиопатии, тъй като е наблюдаван дефектен HCO3 - чадър при жлъчни нарушения като PBC и първичен склерозиращ холангит (131-134). В подкрепа на тези констатации, скорошно проучване показа, че miR-506 се регулира нагоре в холангиоцитите от PBC, свързва 3'UTR областта на AE2 mRNA, предотвратява транслацията на протеин, като по този начин причинява намалена активност на AE2 и нарушена дуктална секреция (135). Изследването предполага, че miR-506 може да представлява потенциална терапевтична цел за лечение на PBC (135).

Заключения/бъдещи перспективи

Обсъдихме, че секретинът и неговите рецептори регулират секреторната активност на редица органни тъкани, включително стомаха, червата, панкреаса, сърцето и жлъчния епител в черния дроб. По отношение на билиарния епител, ние показахме, че секретинът и неговият рецептор (експресирани само от холангиоцити в черния дроб) играят ключова роля в секреторната и пролиферативна активност на големи холангиоцити, единствените клетъчни типове, които експресират SR и реагират на секретин. Малките холангиоцити (които по същество не изразяват SR) придобиват големи фенотипи на холангиоцитите в патологични състояния, свързани с увреждане на големи холангиоцити и усилват тяхната Ca 2+-зависима сигнализация, за да компенсират загубата на големи жлъчни функции и да поддържат хомеостазата на черния дроб. Ние също така показахме, че секретинът може да бъде важен трофичен автокринен фактор, който може да поддържа жлъчна пролиферация по време на дуктопенични състояния. Той също така предлага диагностичната роля на секретина при жлъчни заболявания като PBC и билиарна атрезия. Необходими са по-нататъшни проучвания за определяне на прогностичната роля на секретина при диагностицирането на дуктопенични жлъчни заболявания.

Благодарности

Част от тази работа беше подкрепена от д-р Николас К. Хайтауър Столетен катедра по гастроентерология от болница "Скот и Уайт", награда на VA Merit и безвъзмездна помощ от NIH DK58411, DK062975 на д-р. Алпини и Глейзър, DK081442 и награда за ветерани CDA-2 награда на д-р Глейзър.

Разкриване: Авторите не декларират конфликт на интереси.