Леонска-Дунец

1 Факултет по физическа култура и насърчаване на здравето, Университет в Щецин, Полша

генетични

2 Факултет по туризъм и отдих, Гдански университет по физическо възпитание и спорт, Полша

И. И. Ахметов

3 Изследователски център за спортни технологии, Поволжска държавна академия за физическа култура, спорт и туризъм, Казан, Русия

4 Лаборатория по молекулярна генетика, Казански държавен медицински университет, Казан, Русия

П Змиевски

5 Катедра по физиология, Спортен институт, Варшава, Полша

Резюме

ВЪВЕДЕНИЕ

Редовната физическа активност има значителни ползи за човешкото здраве, включително намаляване на риска от сърдечно-съдови заболявания, диабет тип 2 и някои форми на рак и подобряване на психичното здраве. Освен това правилно подбраните упражнения са ключов компонент на общия дневен енергиен разход и като такива допринасят за подобряване на телесния състав и спомагат за контрол на теглото [1]. В момента броят на хората с наднормено тегло и затлъстяване нараства бързо в световен мащаб и се описва като епидемия; следователно предотвратяването на наддаване на тегло е много важен здравен проблем [2].

Прекомерното наддаване на телесно тегло поради увеличаване на мастната тъкан е следствие от дисбаланс между консумацията на енергия и енергийните разходи. Дисбалансът може да бъде повлиян както от приема на калории, така и от физическата активност, която може да зависи от факторите за развитие, поведение и/или околната среда [3]. Освен това генетичните фактори играят основна роля в регулирането на телесното тегло, тъй като има гени, участващи в регулирането на енергийните разходи, апетита, липидния метаболизъм, адипогенезата, термогенезата и клетъчната диференциация [4]. Отчетената наследственост на индекса на телесна маса (ИТМ) варира от 40% до 70% [5, 6]. Въпреки това, Li et al. [7] разкри, че воденето на физически активен начин на живот е свързано с 40% намаляване на генетичната предразположеност към затлъстяване и подчерта значението на упражненията за предотвратяване на наднорменото тегло. В резултат на това популяризирането на програми за тренировки, особено при тези, които са генетично предразположени, е значителна стъпка към контрола върху нарастващата в момента епидемия от затлъстяване [7, 8].

Този преглед не само обобщава настоящите доказателства чрез преглед на литературата и резултатите от нашите проучвания за влиянието на генните варианти върху характеристиките и обхвата на адаптивната реакция на организма към обучението, но също така изследва проблемите на организацията на научните изследвания, бъдещите тенденции и възможности . Проучихме най-надеждните кандидат-генетични маркери, които участват в пътищата на енергийния баланс и промените в телесния състав в отговор на тренировъчни програми.

FTO ген

Първият описан и открит от GWAS ген за чувствителност към затлъстяване, с най-голямо влияние върху по-високия ИТМ до момента, е генът на мастната маса и свързаният със затлъстяването ген (FTO) [17, 18]. Напоследък често се възпроизвеждат проучвания относно връзката между FTO и теглото, не само за ИТМ, но и за риск от затлъстяване, процент на телесни мазнини, обиколка на талията, диабет тип 2 и други видове характеристики, свързани със затлъстяването. Впоследствие беше установено, че тези асоциации могат да се възпроизведат в различни възрастови групи, както и в множество етнически популации [19]. Понастоящем често срещаният FTO A/T полиморфизъм (rs9939609) е един от най-често изследваните генетични варианти в контекста на генетичното обуславяне за предразположение към излишък от телесно тегло.

Човешкият FTO ген се намира в хромозомната област 16q12.2 [17], а продуктът на гена е ядреният протеин 2-оксоглутарат (2-OG) Fe (II) деметилаза [20]. Резултатите досега са установили, че ензимът е в състояние да премахне метиловите групи от ДНК и РНК нуклеотиди in vitro с най-висок афинитет към едноверижни РНК молекули [20, 21]. Предполага се, че генът FTO може да повлияе на активността на пътищата, контролиращи дневния прием на храна, както и на предпочитанията към хранителните вещества [20].

FTO A/T полиморфизмът се намира в първия интрон на гена, което е свързано с повишен риск от прекомерно наддаване на тегло, увеличавайки риска с 20-30%. Установено е, че пренасянето на едно или две копия на алел A (алел на риска) е свързано със средно нарастване на телесната маса съответно с 1,2 и 3,0 kg [17]. Многобройни проучвания показват, че ефектът на FTO върху признаците, свързани със затлъстяването, е намален с приблизително 30% при физически активни в сравнение със заседналите възрастни [7, 8, 20, 22]. В други проучвания размерът на ефекта на вариантите на FTO е до 80% по-нисък при физически активни индивиди [23, 24]. Установено е също, че алелът на риска (rs9939609 A) на гена FTO не е свързан с ниската способност да се превърне в елитен спортист в който и да е спорт [25]. Не всички проучвания обаче демонстрират взаимодействието ген x физическа активност [26, 27, 28]. Въпреки че нашите резултати потвърждават връзката между обичайния FTO A/T полиморфизъм и повишения ИТМ, нито един от изследваните параметри, свързани със затлъстяването, не се е променил значително в рамките на FTO генотипите по време на 12-седмична програма за обучение (непубликувани данни).

MC4R ген

Генът за меланокортин-4 рецептор (MC4R) кодира 332-аминокиселинен протеин, който принадлежи към семейство от седем транс-мембранни рецептори, свързани с G-протеин (GPCR). Протеинът е добре известен основен регулатор на приема на храна и разхода на енергия [29]. Съобщава се, че полиморфизмите в кодиращия регион MC4R са свързани със затлъстяването при хората [29]. В допълнение, варианти извън кодиращата област вероятно влияят върху неговата експресия и са свързани с предразположение към излишно телесно тегло [30]. GWAS, проведено в бяла раса, разкри, че вариантът rs17782313 (C/T полиморфизъм), картографиран 188 kb след гена MC4R [31], също показва силна връзка с черти, свързани със затлъстяването [32]. Тази връзка е потвърдена при множество популации, включително деца, юноши и възрастни [19, 32].

Алелът на риска (С) е свързан с увеличен прием на обща енергия и хранителни мазнини и в резултат на това по-голямо разпространение на затлъстяването [33]. Всяко копие на алела С е свързано с повишаване на ИТМ от .20,22 kg/m 2 при възрастни [31]. Нещо повече, алелът на риска също е свързан със средно 14% повишен риск от диабет тип 2 [33]. Съобщава се, че ефектът на гена върху признаците, свързани със затлъстяването, може да бъде намален чрез водене на физически активен начин на живот. Li et al. [7] генотипизирани 12 SNP в локуси за чувствителност към затлъстяване, включително rs17782313 в група от 20 430 европейски участници, и установиха, че генетичното предразположение към повишен ИТМ и затлъстяване се отслабва от физически активен начин на живот. Друго проучване обаче не показва връзка между полиморфизма и избраните измервания на телесния състав при 242 участници, подложени на 9-месечна интервенция в начина на живот [34]. В проучване, проведено върху 111 421 възрастни от европейски произход, Ahmad et al. [8] анализира 12 локуса, свързани с признаци, свързани със затлъстяването, и също така не разкрива доказателства за взаимодействия с rs17782313 x физическа активност. Освен това не наблюдавахме взаимодействие на почти MC4R C/T полиморфизма с физическа активност в група от 201 полски жени, участващи в 12-седмична програма за обучение [35].

АСЕ ген

В днешно време генът на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ) е най-често изследваният генетичен маркер в контекста на генетичното обуславяне на атлетичните предразположения. Полиморфизмът е свързан с подобрения в представянето и продължителността на упражненията в различни популации [36]. Генът е изследван и в контекста на признаците, свързани със затлъстяването, диабет тип 2 и хипертония [37]. Продуктът на АСЕ засилва регулаторната функция в циркулаторната хомеостаза, чрез синтеза на вазоконстриктор ангиотензин II, който също стимулира синтеза на алдостерон и разграждането на вазодилататорните кинини. АСЕ се изразява и в скелетните мускули, където влияе върху техните биомеханични свойства [38, 39, 40]. Генът е разположен на хромозома 17 в позиция 17q23.3, с полиморфизъм, състоящ се от присъствие (вмъкване, алел I) или отсъствие (делеция, алел D) на 287 двойка основа Alu повторение в интрон 16 [41, 42] . В този случай трите ACE генотипа включват DD и II хомозиготи и ID хетерозиготи [43].

Гени от семейство PPAR

Гените на пероксизомните пролифератор-активирани рецептори (PPAR) са често изследвани генетични маркери в контекста на атлетичното предразположение и свързаните със здравето фитнес фенотипи [49] поради множеството физиологични роли на протеини, кодирани от тях [50]. PPAR протеините са липидно активирани ядрени рецептори, които са членове на суперсемейството на ядрения хормон рецептор [51]. Транскрипционната активност на PPAR се медиира от PPAR ретиноид X рецептор (RXR) хетеродимери, които се свързват със специфични елементи на ДНК последователност, наречени PPRE (PPAR отговори елементи) в регулаторната област на техните целеви гени. Основната роля на PPAR е транскрипционната регулация на протеините, участващи в липидния и въглехидратния метаболизъм. Освен това, PPARs влияят върху експресията на гени, активни в съдовата биология, възстановяване на тъканите, клетъчна пролиферация и диференциация [52]. Досега са описани три изотипа PPAR, които показват различно тъканно разпределение и функции и до известна степен различни лигандни специфичности: i) PPARα, кодиран от гена PPARA, разположен на хромозома 22, ii) PPARδ (наричан още PPARβ), кодиран от Ген PPARD на хромозома 6 и iii) PPARγ, кодиран от гена PPARG на хромозома 3 [50].

LEP и LEPR гени

Лептинът, произведен от адипоцити хормон, играе ключова роля в регулирането на апетита чрез неговите инхибиторни ефекти върху приема на храна и увеличаване на енергийните разходи чрез стимулиране на метаболизма и физическата активност за поддържане на енергийния баланс [58]. Сигнализирането за лептин се медиира от неговия специфичен рецептор, единичен трансмембранен протеин, който принадлежи към семейство I клас цитокинови рецептори [59]. Лептинът действа като аферентен сигнал в отрицателна обратна връзка чрез свързване към лептиновия рецептор, регулиращ масата на мастната тъкан [60].

Няколко полиморфизма на двата гена, кодиращи лептин (LEP) и лептиновия рецептор (LEPR), са изследвани в различни популации за тяхната потенциална връзка със затлъстяването. Тези често срещани варианти могат също да модифицират ефектите от редовната физическа активност върху различни признаци, свързани със затлъстяването, като глюкозна хомеостаза [61]. Сред тези SNPs, LEP A19G полиморфизмът (rs2167270) на нетранслираната област на екзон 1 влияе върху концентрацията на лептин. Генотипът GG е свързан със значително по-ниски концентрации на лептин в сравнение с генотипа AA [62]. В проучване, проведено върху 242 европейски участници, Walsh et al. [63] установи, че субектите, хомозиготни за алела G, могат да получат допълнителни ползи за здравето в резултат на изразходването на повече енергия при енергична активна интензивност поради генетичните си предразположения, отколкото носителите на алел А.

Съобщава се също така, че варианти на LEPR влияят върху активността на лептиновия рецептор. Един от тях е LEPR A668G (rs1137101), който се намира в екзон 6, предполагаема област на свързване с лептин, и в резултат оказва влияние върху способността за свързване на лептиновия рецептор с лептин [64]. Алелът G е свързан с по-голям мускулен обем от участниците с генотип АА и по-голям обем на подкожна мастна тъкан при тренировъчна програма за устойчивост [63].

Гени ADRB2 и ADRB3

Протеините, кодирани от β2 адренергичния рецептор (ADRB2) и гените β3 адренергичен рецептор (ADRB3), принадлежат към семейството на бета адренергичните рецептори, които медиират индуцираното от катехоламин активиране на аденилат циклаза чрез действието на G протеини. Те се намират в мастната тъкан и участват в енергийната хомеостаза чрез посредничеството както на липолиза, така и на скоростта на термогенезата. По този начин гените, кодиращи тези рецептори, са интересни кандидати за обяснение на част от генетичното предразположение към затлъстяване при хората [65, 66].

ADRB2 е основен липолитичен рецептор в адипоцитите и генетичните полиморфизми в гена могат да намалят липолизата и да предразположат към затлъстяване. Най-честите варианти, водещи до аминокиселинни изследвания, изследвани във връзка със затлъстяването, са при кодон 16 (Arg16Gly, rs1042713) и кодон 27 (Gln27Glu, rs1042714). Алелът Gly16 е свързан с по-ниска рецепторна плътност и следователно намалена ефективност в сравнение с алела Arg16, което може да повлияе на склонността към по-висок ИТМ [66]. Изследване на мъже с наднормено тегло, които са участвали в 24-месечна програма за отслабване, състояща се от нискокалорична диета и ежедневни аеробни упражнения, показва по-висока честота на алела Gly16 при мъже, устойчиви на загуба на тегло и тези, които са възстановили телесното си тегло след успешно първоначално тегло загуба на 6 месеца [67]. Многобройни проучвания също показват, че алелът Glu27 може да ограничи регулирането на ADRB2 и по този начин да повлияе на телесното тегло [68]. Corbalan et al. [69] съобщават, че жените, които са били по-активни през свободното си време и са носители на алела Glu27, имат по-високо телесно тегло в сравнение с неносители, което предполага, че тези жени може да са по-устойчиви на отслабване.

ADRB3 е ключовият рецептор, медииращ катехоламин-стимулирана термогенеза в мастната тъкан [70]. При хората ниската активност на ADRB3 може да насърчи затлъстяването чрез намалена функция в мастната тъкан. Вариантът Trp64Arg (rs4994) в кодон 64 на гена ADRB3 е свързан с тенденция към излишно телесно тегло, инсулинова резистентност и диабет тип 2 [71, 72]. Много проучвания показват повишен ИТМ (средно 0,28 kg/m 2) при носители на алела Arg64 само сред заседнали участници, но не и при физически активни субекти, при които не са открити генотипични разлики в ИТМ [73, 74, 75]. Други проучвания показват, че жените с алел Arg64, които са участвали в интервенция в начина на живот, комбинирайки упражнения и нискокалорична диета, са загубили по-малко тегло, отколкото жените без алел, което предполага, че алелът Arg64 е свързан с трудности при отслабване чрез диета и тренировъчна програма [76, 77]. Въпреки това, Phares et al. [78] установи, че носителите на Arg64 изпитват голяма загуба на мастна маса и мазнини в багажника след 24 седмици аеробни тренировки в сравнение с неносители и демонстрират противоположен алелен отговор на упражненията.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Затлъстяването е многофакторна аномалия, която има добре потвърдена силна генетична основа, но изисква влиянието на околната среда, т.е. висок прием на калории и ниска физическа активност, да се прояви. Многобройни проучвания показват ролята на начина на живот, включително упражненията и диетичните фактори в контрола на теглото [79]. Проблемът обаче се крие в дефинирането на гените и полиморфизмите, свързани със затлъстяването, и в описването на механизмите, чрез които те упражняват своите ефекти. С оглед на факта, че вариантите на ДНК не обясняват напълно наследствеността на затлъстяването, трябва да се предприемат повече изследвания с подходящ дизайн и статистическа мощност, като се използват най-новите геномни методи в секвенирането и генотипирането, съчетани с епигеномика, транскриптомика, протеомика и метаболомика [14, 79]. Въз основа на литературата предполагаме, че в близко бъдеще повече изследвания ще бъдат насочени към идентифициране на генетични маркери на други черти, свързани със затлъстяването, напр. устойчивост на стрес и болка, повишен апетит и хранителни предпочитания, както и темперамент.

Независимо от това, търсенето на генетични маркери на функционалния отговор на човешкото тяло на физически дейности е много сложно и получените резултати могат да бъдат противоречиви. Причините за това несъответствие могат да бъдат няколко: i) хетерогенност между изследваните популации, ii) разлики в дневния прием на храна и предпочитанията на хранителни вещества, iii) несъответствие в обема, интензивността и честотата на упражненията и в методите за измерване на физическата активност, и iv) относително малък размер на изследваната група, която може да не притежава достатъчна статистическа сила за смислен анализ и интерпретация. Основно предизвикателство при този вид изследвания е организирането на експеримент, включващ редовна физическа активност, контрол на приема на храна, изследване на разпределението на генотипа и измерване на телесния състав, физиологичните и биохимичните параметри преди и след изпълнението на тренировъчната програма. В резултат на това броят на хората, участващи в интервенции в начина на живот, продължили няколко седмици или дори месеци, може да бъде ограничен и резултатите са трудни за възпроизвеждане в независими проучвания.

Значението на генетичните изследвания в съвременния спорт се увеличава всяка година. Следователно е важно да се обсъдят постиженията, надеждите и страховете, свързани с бързото развитие на молекулярната биология в спорта и медицинските науки.

Благодарности

Изследването е подкрепено от Националния научен център (грант № 2012/07/B/NZ7/01155).