Анализите не винаги дават резултати, но информацията, която предлагат, понякога може да промени курса на лечение или профилактика

генетичните

"data-newsletterpromo_article-image =" https://static.sciachingamerican.com/sciam/cache/file/CF54EB21-65FD-4978-9EEF80245C772996_source.jpg "data-newsletterpromo_article-button-text =" Регистрация "data-newsletterpromo_art button-link = "https://www.sciachingamerican.com/page/newsletter-sign-up/?origincode=2018_sciam_ArticlePromo_NewsletterSignUp" name = "articleBody" itemprop = "articleBody">

Почти веднага след като Джеймс се роди през април 2003 г., беше ясно, че той не е добре. Когато не успя да направи скрининг тест за новородено и се мъчеше да диша, той беше изпратен направо от родилната зала в отделението за интензивно лечение за новородени. Лекарите там подозираха, че има генетично заболяване, но генетичните тестове, каквито бяха преди 15 години, не дадоха отговор. Така девет дни по-късно майката на Джеймс, Анджела, го прибра у дома. (Задържаме фамилиите на Джеймс и Анджела, за да защитим неприкосновеността на личния им живот.)

Като бебе Джеймс се бореше да яде и никога не спеше повече от 20 минути наведнъж, но Анджела отнесе тези неща на това, че е новородено, и на стреса от преместването им. Той не седеше без помощ на 1 година или пълзеше, докато навърши 18 месеца, но лекарите и приятелите я увериха, че е добре. Когато Джеймс беше на 14 месеца, познат на физиотерапевт хвърли един поглед към детето и каза на Анджела, че очевидно има някакво забавяне в развитието. Но дори специалистите, които тя след това заведе сина си, отхвърлиха неговите силни писъци, махане на ръце и склонност да игнорира другите като последици от лошия му слух. Накрая е диагностициран с аутизъм на 4-годишна възраст.

С нарастването на Джеймс се появяват и други здравословни проблеми: той вижда физиотерапевти, професионални терапевти, специалисти по хранене, логопеди, хематолози, невролози, педиатри в развитието, психолози, поведенчески терапевти, лекари за ухо-нос и гърло и гастроентеролози. Той имаше пет операции за проблеми със синусите. А кръвта му съдържаше толкова малко тромбоцити - клетките, които съсирваха кръв, - че когато той се събуди с кървене от носа, „изглеждаше, че някой е умрял в леглото му“, спомня си майка му.

И все пак, това съзвездие от проблеми не съответства на нито едно известно генетично състояние и без диагноза лекарите на Джеймс не предлагаха лечение. „Нашата житейска история с него беше много, че знаем, че има нещо, но не знаем какво означава това и затова трябва да гледаме всичко“, казва Анджела.

Това чакане и гледане приключи през август, когато Анджела най-накрая получи отговори. Генетичен тест, който не е бил достъпен при раждането на Джеймс, разкрива, че той има мутация в ген, наречен TAF1. Мутацията вероятно обяснява аутизма на Джеймс, интелектуалните увреждания и други проблеми.

Отдавна закъснелите отговори значително промениха грижите на Джеймс. Например, кост в крака му развива деформация, изкривява свода му и затруднява ходенето. Първоначално лекарите му бяха предложили операция за коригирането му, но те промениха мнението си, когато генетичните резултати показаха, че проблемът е неврологичен и ще се повтори. Вместо това те насочиха Джеймс към физиотерапевт.

Генетичните тестове не са предназначени за диагностициране на аутизъм - нито една известна мутация не води до състоянието всеки път, но, както в случая на Джеймс, техните резултати могат значително да променят хода на лечението или профилактиката. Някои мутации разкриват, че носителят е склонен към медицински състояния като припадъци, затлъстяване или бъбречни проблеми например. Информацията може също да свърже хора, които споделят мутация; някои от тези индивиди и техните семейства дори са насърчавали изследвания чрез откриване на общи черти. И познаването на специфичните рискове, свързани с мутация, помага на семействата да вземат решения за раждането на повече деца.

Въпреки това повечето аутисти и техните семейства никога не получават достъп до тази информация: в Съединените щати приблизително на всяко трето дете с аутизъм се предлагат генетични тестове. (Изпробваните цифри са по-високи в някои страни, като Франция и Обединеното кралство, и по-ниски в други, като Австрия и повечето държави с бедни ресурси.)

Тъй като цената на тестовете спада, обаче, някои специализирани центрове започват да ги предлагат на всеки с диагноза аутизъм. Получените в резултат на това знания могат да повлияят на грижите не само за този индивид, но и за всеки, който има тази мутация, казва Дейвид Ледбетър, главен научен директор в здравната система Geisinger в Данвил, Пенсилвания. „Намирам за неуместно информацията поне да не е на разположение.“

Пренебрегнати препоръки:

За семейство, търсещо генетичен тест за своето дете аутист, има няколко възможности. Американската академия по педиатрия и Американският колеж по медицинска генетика и геномика препоръчват определени тестове, включително анализ на хромозомни микрочипове, техника, която открива големи дублирания или делеции на ДНК. Ако това не даде резултат - което се случва от 80 до 85 процента от времето - насоките съветват клиницистите да тестват за две синдромни форми на аутизъм.

Повечето хора обаче никога не чуват за тези тестове. Клиницистите, които се грижат за деца с аутизъм, често не знаят за предимствата на тестовете или не са склонни да ги поръчват поради липса на обучение. Например, едно проучване сред 108 педиатри в Юта установи, че 70 процента никога не са поръчвали генетични тестове за аутизъм или са го правили само след като специалист го е препоръчал. „Когато бях в резиденция, нищо от тези неща не ми беше научено“, казва водещият изследовател Пол Карбоун, педиатър от университета в Юта в Солт Лейк Сити, който контролира грижите на Джеймс. „Това е много развиващо се, сложно поле, за което мисля, че трябва наистина да положите усилия, за да останете в крак с него.“

Цената на тестовете често е непреодолима бариера: Застрахователните компании в САЩ не възстановяват рутинно за тях, защото според тях резултатите не променят грижите за аутизма. „[Възстановяването] е много променливо в зависимост от политиката, която имат, компанията и колко време мога да прекарам в разговор с човек, който ми чете екрана на компютъра по телефона“, казва Джоузеф Кюбелс, доцент по човешка генетика и психиатрия в университета Емори в Атланта, Джорджия. „Това е много ограничено и разочароващо.“

Рутинните тестове за микрочипове щяха да пощадят години на притеснение и вина на Калин Кени, ако бяха на разположение, когато дъщеря й Мая се роди преди 20 години. Когато Maia беше на 2, лекарите я тестваха за няколко известни състояния, свързани с аутизма, включително крехки синдроми на X и Angelman. Кени интерпретира отрицателните резултати като означава, че състоянието на Maia не е генетично. Дори когато лекарите отбелязват, че Мая има различни черти на лицето, които сигнализират за генетично състояние, Кени смята, че те просто критикуват външния вид на дъщеря й. Когато около година по-късно Мая е диагностицирана с аутизъм, Кени започва да разпитва всичко, което е направила, от ваксинирането на Майя до нещата, които е яла, когато е била бременна.

Едва през октомври, когато Maia най-накрая направи хромозомен анализ на микрочипове, Кени научи, че дъщеря й има заличаване на генетичен регион, наречен 22q13. Изтриването води до синдром на Phelan-McDermid, състояние, за което Maia никога не е била тествана. Синдромът, често придружен от аутизъм, може да засегне бъбреците и очите и Кени веднага се сети за продължаващите проблеми на Мая с уринирането и нейните запушени слъзни канали; оттогава тя е уредила редовно да се проверяват бъбреците и очите на Maia.

Кени също спря да се обвинява и да се опитва да промени дъщеря си. Мая е станала по-тревожна с времето и се ужасява да прави каквото и да било сама. Преди теста Кени се беше опитал да научи Майя да бъде по-независима, което само направи Майя по-тревожна и ядосана. Но сега, осъзнавайки, че Майя е такава, каквато е заради биологията, Кени нае допълнителни гледачи, за да се увери, че Майя винаги има помощ.

„Вместо да се опитваме да променим поведението й, ние променяме начина, по който се грижим за нея“, казва Кени. „Получих голямо облекчение, знаейки откъде идва нейният аутизъм и че не можех да направя нищо по различен начин.“

Ген по ген:

Състоянието на Maia е едно от малкото, свързани с аутизъм, които са причинени от големи хромозомни мутации. В много други случаи мутацията пречи на един ген - и според последните оценки може да има стотици от тези гени. Но генните панели, които много търговски лаборатории използват, включват малко гени от този списък, вместо това предпочитат тези, свързани с известни синдроми. Едно проучване миналата година установи, че генните списъци от 21 компании имат само един общ ген; само 12 включват CHD8, често цитиран като най-висок ген за аутизъм.

„Няма ясни критерии за присвояване на ген към списък с аутизъм, [и] повечето компании не предоставят обосновка за включването“, казва съ-водещият изследовател Ny Hoang, генетичен съветник в болницата за болни деца в Торонто, Канада. Хоанг и нейните колеги са част от международна работна група, съставяща списък с гени, които имат силни клинични връзки с аутизма. Те имат за цел да направят списъка и набор от насоки публично достъпни и да актуализират редовно и двете.

В крайна сметка генетичните тестове могат да включват секвениране на цели геноми на хората: Предварителната работа, представена на конференция по генетика през октомври, предполага, че това ще бъде най-ефективният метод от първа линия, тъй като ще открие цялата информация от всеки тип генетичен тест. Междувременно някои сложни центрове, включително изследователски лаборатории, имат достъп до инструменти, които могат да секвенират екзомата - събирането на всички кодиращи протеина сегменти в генома. Този метод е скъп и дългият списък с резултати, които генерира, може да направи предизвикателството да се идентифицира отговорната мутация. Но може да разкрие и неочаквани мутации.

Carbone трябваше да поиска два пъти екзомето на Джеймс да бъде секвенирано - отне две години, преди застрахователната компания да се съгласи. През юли, месец преди да дойдат резултатите, 15-годишният Джеймс беше опериран за възстановяване на отвор за синусите си. След процедурата той беше изписан и изпратен у дома. Но след това той започна да кърви. Той припадна поради загубата на кръв и Анджела го държеше изправен, което предизвика конвулсии. Когато се събуди, ужасен, Джеймс се бори с фелдшерите, когато се опитаха да го върнат в болницата.

Месец по-късно последователността на екзомите разкри, че Джеймс има две ключови мутации: тази в TAF1, което обяснява неговия аутизъм и забавяне в развитието; и един в гена GP9, който причинява ниския му брой тромбоцити и е довел до усложнения след операцията.

Освен ползите за индивида, секвенирането на екзоми може да бъде единственият начин учените да разкрият пълния списък с мутации, свързани с аутизма. Имайки предвид тази цел, екипът на Джон Константино предлага секвениране на екзоме на всеки, който посети тяхната клиника за аутизъм във Вашингтонския университет в Сейнт Луис, Мисури. Екипът първо тества всеки индивид с микрочип и след това прави случая за секвениране на екзома, за да се класира за възстановяване на застраховка. Те си партнират с търговска лаборатория, която договаря възстановяванията и използват частна субсидия, за да поемат всичко, което застраховката не покрива. „Това е една от тези нелепи трагедии на несистематична здравна система, с която дори се справяме; това е като бартер или нещо подобно ", казва Константино.

Константино и неговите сътрудници са идентифицирали генетични варианти, които предразполагат аутистите към подвидове епилепсия, които реагират на специфични лекарства. Резултатите също са променили лечението на някои аутисти въз основа на доклади на други със същата мутация. И в един случай екипът откри мутация, свързана с аутизъм при недиагностицирано дете. Детето е демонстрирало агресивно поведение публично и е било отнето от родителите му от Службите за закрила на детето; той беше обединен със семейството си след поставянето на диагнозата.

Групата на Ledbetter в Geisinger също предлага генетични тестове на всеки индивид с аутизъм или забавяне в развитието. Те успяха да убедят партньорската си застрахователна компания, че секвенирането на екзоми трябва да бъде тест на първа линия, тъй като може да открие големите мутации, които обикновено се идентифицират само от микрочипове.

И двете групи поддържат независими списъци с мутации и свързаните с тях клинични ефекти. Средният клиницист обаче може да не е наясно с тези ресурси или да знае как да ги прилага.

Има някои бази данни, достъпни за всеки клиницист, който трябва да проучи значението на определена мутация. ClinVar и ClinGen, финансирани от Националните здравни институти, изброяват гени и специфични варианти, открити при лица с известни състояния. ClinGen, например, изброява 40 гена с „окончателна“ връзка с аутизма. Професионалните организации съветват клиницистите да търсят както ClinVar, така и ClinGen, както и големи бази данни от контроли. Те също така препоръчват да се прецени дали мутацията може да наруши свързания протеин. Резултатът е общ резултат от „патогенен“, „вероятно патогенен“, „несигурно значение“, „вероятно доброкачествен“ или „доброкачествен“.

Тази система за класификация е опит за стандартизиране на начина, по който лабораториите свързват гени и варианти със състоянието, казва Криста Лезе Мартин, директор на Института по аутизъм и развитие на медицината в Geisinger. Много лаборатории редовно анализират всяка последователност в своята база данни годишно, за да търсят неизвестни досега връзки. Geisinger поддържа и генов списък за наблюдение: През последната година например те надстроиха гена DLG4 от „несигурен“ на „патогенен“, казва Мартин. „Научихме много, като разполагахме с повече данни.“

Персоналът на Geisinger предлага секвениране на екзоме на всеки, който посети тяхната здравна клиника и е тествал досега над 100 000 души. От първоначална група от 60 000 души те идентифицират 35, които имат делеция в хромозомния сегмент, наречен 16p11.2, който е свързан както с аутизъм, така и със затлъстяване. Всички 35 са с наднормено тегло или затлъстяване, но ранната информация за мутацията може да е предотвратила този резултат.

За много хора с аутизъм и техните семейства информацията също така предлага мощно облекчение от цял ​​живот на несигурност.

„Това е трансформиращ личен опит за тези хора, които са имали проблеми с ученето, борели се в училище и никога не са разбирали защо; техните родители и учители смятаха, че са мързеливи и не се опитват усилено; [или] техните родители и учители не вярваха, че имат тревожно разстройство; [или] те са имали това, което са смятали за несвързани физически медицински проблеми “, казва Ледбетър. „Смятаме, че би било много по-добре хората да разберат това в ранното детство.“

Откакто Джеймс получи подходящо лечение за кървенето си, той не е имал нито едно кървене от носа. Ако лекарите му разбраха за състоянието му по-рано, можеше да спестят на Джеймс травмата, че е откаран в болница с линейка след операцията на синусите. Джеймс се усмихваше и развълнувано посочваше, когато виждаше линейки и пожарни коли, но сега извиква: „Няма линейка!“ и „Без пожар!“ Да го отведем в болница дори за рутинни срещи се превърна в предизвикателство.

За Анджела генетичните резултати завършиха години на чакане. Част от това, което е научила за ефектите от мутацията TAF1, е отрезвяващо, казва тя, но поне най-накрая знае корена на условията на Джеймс и може да планира бъдещето. „Има скръб, [но] най-накрая има приемане“, казва тя. „Благодарен съм, че знам.“