От отдела за метаболизъм и коронарния отдел, Институт по клинична физиология CNR и Отделение по вътрешни болести, Университет в Пиза, Пиза, Италия.

От отдела за метаболизъм и коронарния отдел, Институт по клинична физиология CNR и Отделение по вътрешни болести, Университет в Пиза, Пиза, Италия.

От отдела за метаболизъм и коронарния отдел, Институт по клинична физиология CNR и Отделение по вътрешни болести, Университет в Пиза, Пиза, Италия.

От звеното за метаболизъм и коронарния отдел, Институт по клинична физиология CNR и Отделение по вътрешни болести, Университет в Пиза, Пиза, Италия.

От отдела за метаболизъм и коронарния отдел, Институт по клинична физиология CNR и Отделение по вътрешни болести, Университет в Пиза, Пиза, Италия.

От отдела за метаболизъм и коронарния отдел, Институт по клинична физиология CNR и Отделение по вътрешни болести, Университет в Пиза, Пиза, Италия.

От отдела за метаболизъм и коронарния отдел, Институт по клинична физиология CNR и Отделение по вътрешни болести, Университет в Пиза, Пиза, Италия.

Резюме

Заден план—Тъй като хиперинсулинемията силно стимулира адренергичната активност, се предполага, че хроничната хиперинсулинемия може да доведе до повишен симпатиков тонус и сърдечно-съдов риск.

Хемодинамиката на затлъстяването също е несъвместима само с наличието на адренергична свръхактивност. Всъщност, докато сърдечният обем е увеличен, периферните съдови съпротивления обикновено са намалени при нормотензивно затлъстяване. 9 Въпреки че това състояние с висока производителност и ниско съпротивление е отчасти следствие от разширена телесна маса, 10 регионални хемодинамични проучвания потвърдиха, че съдовите съпротивления на крайниците са или нормални, или намалени при нормотензивни индивиди със затлъстяване. 10

Предложена е роля на хиперинсулинемията в симпатиковата свръхактивност на затлъстяването. Въз основа на проучвания върху животни, Landsberg 11 първоначално постулира, че по време на развитието на затлъстяване хиперинсулинемията възбужда симпатиковата активност, като по този начин увеличава консумацията на кислород и енергийните разходи. Този ефект на инсулина в дългосрочен план би бил неадаптивен, тъй като, макар и да ограничава по-нататъшното наддаване на тегло, той подготвя почвата за появата на хипертония (и други метаболитни аномалии). Доказателствата за това явление при хората са непълни. При здрави доброволци острата евгликемична хиперинсулинемия причинява дозозависимо повишаване на циркулиращите концентрации на NE. 12 От друга страна, установено е, че чувствителността на сърдечната дейност към инсулин е запазена при пациенти със затлъстяване, устойчиви на инсулин. 13 Следователно не е ясно дали промените в хемодинамичната и автономната нервна система (ANS) в състоянието на затлъстяване се дължат на постоянна хиперинсулинемия или инсулинова резистентност.

За да тестваме тази хипотеза, изследвахме функцията на ANS при затлъстяване, като комбинирахме измервания на отделената катехоламинова екскреция с урина с проследяване на вариабилността на сърдечната честота (HRV) по време на 24 часа свободен живот. Спектралният анализ на колебанията в сърдечната честота (HR) позволява динамична оценка на спонтанния автономен контрол на сърдечната дейност. 14 Намаляването на теглото беше използвано, за да се провери дали аномалиите на ANS, открити при затлъстелите, са обратими и следователно функционални, а не структурни по произход.

Методи

Проучване на населението

Проучени са двадесет и един затлъстели субекти (индекс на телесна маса [ИТМ]> 30,5 kg/m 2 при мъжете и> 27,3 kg/m 2 при жените, съгласно критериите на Италианската консенсусна конференция 15) и 17 сухи лица. Всички са имали нормален орален глюкозен толеранс 16 и нива на кръвно налягане в покой (17); никой не е приемал лекарства. Всички субекти са имали нормални чернодробни, бъбречни и ендокринни функционални тестове и никой не е отслабнал или променил хранителните си навици през 6-те месеца, предхождащи проучването. Разследването беше одобрено от Комитета по етика и всички субекти дадоха информирано съгласие.

Експериментален протокол

След първоначалния набор от проучвания на пациенти със затлъстяване е предписана хипокалорична диета (4,9 ± 0,1 MJ/d; 55% въглехидрати, 25% мазнини и 20% протеин). За период от 8 ± 1 месеца 9 пациенти (7 жени и 2 мъже; възраст 35 ± 3 години) са загубили от 8 до 12 кг (10% до 18% от първоначалното си тегло). При тези пациенти проучванията се повтарят, когато новото им тегло е стабилно за ≈4 седмици.

Тестове за клинична автономна функция

ANS беше изследван с помощта на маневра на Valsalva, тест за дълбоко дишане и тест за легнало положение, в тази последователност, следвайки метода на Юинг. 21 Всички измервания са направени в една и съща стая, която се поддържа с постоянна температура; 1 оператор (M.E.) извърши всички тестове.

Честотен домейн HRV

ЕКГ се дигитализира при 250 Hz. Времевите редове на RR интервалите бяха изчислени през 24-часовия период и анализирани в последователни интервали от 256 точки от данни чрез авторегресивната техника, както е описано. 13 Съгласно стандартите за консенсус, 14 3 основни честотни компоненти бяха разгледани в спектъра на RR мощност: компонент с много ниска честота (VLF) (0,003 до 0,03 Hz), компонент с ниска честота (LF) (0,03 до 0,15 Hz) и високочестотен (HF) компонент (0,15 до 0,40 Hz). 22 За всеки спектър средните RR интервали, общата мощност на спектъра, мощността на LF и HF компонентите (както в абсолютни, така и в нормализирани единици, nu), централната честота на LF и HF лентите и съотношението LF/HF са съхранени за статистически анализ. Честотата на дишането беше получена както от централната честота на HF компонента, така и чрез отделен спектрален анализ на променливостта на амплитудата на R-вълната (последната се дължи на движенията на гърдите и сърцето по време на дишането).

Аналитични процедури

Плазмената глюкоза се измерва с глюкозо-оксидазната техника (Beckman Glucose Analyzer, Beckman). Плазмените концентрации на инсулин (InsKit, Sorin) са измерени чрез радиоимуноанализ, докато концентрациите на епинефрин и NE в плазмата и урината са изследвани чрез високоефективна течна хроматография (HLC 725 апарат) с електрохимично откриване (Eurogenetics).

Анализ на данни

Мастната маса се изчислява като разлика между телесното тегло и масата без мазнини. Площите под кривите на времевата концентрация са изчислени по правилото на трапеца. Всички данни са дадени като средно ± SEM. Поради тяхното ненормално разпределение, плазмените концентрации на инсулин и катехоламини, стойностите на екскрецията на катехоламин в урината и спектралните параметри са били трансформирани за използване при статистически тестове; тези променливи са обобщени като геометрична средна стойност [интерквартилен обхват]. Сравнението между групите беше извършено от Mann-Whitney U тест; сдвоени сравнения бяха извършени от теста на Wilcoxon с подписан ранг. Използвана е двупосочна ANOVA за повтарящи се мерки за сравняване на средните стойности на групата за различни периоди от време. Регресионният анализ беше извършен чрез общи линейни модели, включващи непрекъснати и категориални променливи.

Резултати

Клинични, метаболитни и хемодинамични характеристики

Наднорменото тегло на групата със затлъстяване е средно 50% и се състои както от мазнини, така и от слаба маса (Таблица 1). Въпреки че всички пациенти са имали нормален глюкозен толеранс по конвенционалните критерии, площта на глюкозата е значително по-висока при затлъстели, отколкото слаби индивиди. В състояние на гладно и в отговор на глюкозата, плазмените нива на инсулин са били с 40% до 80% по-високи при затлъстелите и са пряко свързани с ИТМ (r= Съответно 0,48 и 0,65; P pm и 3 сутринта, но по-ниски HRs между 7 и 10 am (Фигура 1). Докато LF мощността беше потисната по същество през целия 24-часов период, HF мощността беше намалена през късния следобед през първата половина на нощта (Фигура 2). В резултат на това съотношението LF/HF беше забележимо повишено в групата със затлъстяване в отделни часови точки през следобеда.

В целия набор от данни по-високите дневни съотношения LF/HF са свързани с по-високи плазмени концентрации на гладно, независимо от пола, възрастта, HR и ИТМ; количествено, утрояване на гладно инсулин прогнозира удвояване на съотношението LF/HF (Фигура 3).

Ефекти от отслабването

При пациентите с намалено тегло показателите на телесна маса и разпределение на мазнините се подобряват значително, сърдечният обем намалява и TPVR нараства (Таблица 4). Екскрецията на катехоламин в урината има тенденция да намалява (въпреки че промяната не е статистически значима). Базовата 24-часова LF мощност (608 [420] ms 2) се върна към нормалния диапазон (до 824 [799] ms 2; P 2), с всички метаболитни промени, типични за това състояние. За да се избегнат объркващите ефекти на структурните съдови промени, затлъстелите лица са избрани да имат нормален глюкозен толеранс и нива на кръвното налягане. Освен това клиничните тестове на вегетативната функция бяха в нормални граници. Поради това резултатите ни се отнасят до неусложнено затлъстяване.

Симпатикова активност

Допълнителна констатация е, че нормалното нощно потапяне в изхода на NE в урината е притъпено при затлъстелите. Времевата промяна в изхода на NE към късния следобед и ранната нощ ясно се проследява с времевия ход на HR: По-високият HR от късната вечер се разширява в ранната нощ, като по този начин се припокрива с нощното събиране на урина. По този начин моделът на екскреция на NE с урината и времевият ход на HR кохерентно показват епизодично адренергично активиране и парасимпатиково оттегляне при затлъстяване в съвпадение с постпрандиалното състояние.

Функция ANS

Циркадните трептения на HR и HF бяха добре видими в контролната група и бяха запазени при затлъстелите; в последния обаче мощността на високочестотния сигнал е намаляла в късния следобед до ранната нощ (Фигура 2). В резултат на това съотношението LF/HF, индекс на симпатовагалния баланс, 28 също се променя през този период от време, което показва промяна към симпатиковата доминация. Това откритие може да отразява смущение в централната автономна регулация на активността на синусовия възел. 13

Интерпретация

Убедителното доказателство за това тълкуване може да се извлече само от изследването на състоянието на преобейса; това обаче се определя само със задна дата. В проучване, анализиращо HRV по време на краткосрочни, малки (10%) промени в телесното тегло при здрави доброволци, Hirsch et al 32 документира увеличение на HR и спад на спектралните сили по време на наддаване на тегло и противоположни промени по време на загуба на тегло.

Трябва да се отбележи, че в предишното ни проучване 13 ние демонстрирахме, че острите ефекти на инсулина върху активността на синусовия възел са сходни между сухи и затлъстели инсулинорезистентни субекти; т.е. те не са свързани с инсулинова резистентност на метаболизма на глюкозата. Следователно, дисфункцията на ANS на затлъстяването изглежда е прекият резултат от еднодневна хиперинсулинемия, неотслабена от инсулинова резистентност. Трябва също така да се подчертае, че макар да може да обясни адекватно наблюдаваните разлики между затлъстели и слаби индивиди, хиперинсулинемията не трябва да бъде единственият определящ фактор и може да представлява основни, но неизмерени фактори. Независимо от това е важно инсулинът да е в състояние директно да повлияе на възбудимостта на клетките (чрез действията си върху трансмембранния йонен обмен 33) и да проникне през кръвно-мозъчната бариера, за да модулира невроналната активност в средния мозък. 34

дисфункция

Фигура 1. Часов профил на HR (отгоре) и LF/HF съотношение (отдолу) при слаби и затлъстели субекти. Данните са средни ± SEM. Засенчената зона подчертава нощния период. * Часове, в които разликата между 2 групи е постигнала статистическа значимост (P

Фигура 2. Почасови профили на LF (отгоре) и HF (отдолу) мощност при слаби и затлъстели обекти. Засенчената зона подчертава нощния период. * Часове, в които разликата между 2 групи е постигнала статистическа значимост (P

Фигура 3. Асоциация между дневното съотношение LF/HF (остатъци след корекция за пол, възраст, HR и ИТМ) и плазмена концентрация на инсулин на гладно. Вложката показва прогнозна промяна в съотношението LF/HF, свързана с утрояване на плазмените нива на инсулин на гладно ([I]). resds показва остатъци.

Фигура 4. Почасови профили на HR (отгоре) и LF мощност (отдолу) при 9 затлъстели лица преди и след загуба на тегло.

маса 1. Клинични, метаболитни и хемодинамични характеристики

WHR показва съотношението между талията и ханша. Стойностите в скобите са междуквартилни диапазони.

1 тест на Ман-Уитни.

2 Коригирано за секс.

Таблица 2. Екскреция на катехоламин в урината

1 Вписванията са средно геометрични (интерквартилен обхват). Стойностите на вероятността са за двупосочни ANOVA с повтарящи се мерки за ефекта на групата (затлъстяването) и времето.

Таблица 3. Спектрален анализ по време на деня 1

1 Вписванията са средно геометрични (интерквартилен диапазон).

2 За разликата между затлъстели и слаби субекти, коригирани за пол, възраст и HR чрез множествена регресия.

3 За разликата между деня и нощта чрез двупосочна ANOVA за повтарящи се мерки.

Таблица 4. Ефекти от отслабването

WHR показва съотношението между талията и ханша. Стойностите в скобите са междуквартилни диапазони.

1 От тест на Wilcoxon с подписан ранг; за епинефрин и NE, двупосочни повторни мерки ANOVA за ефекта на загуба на тегло.