От IPEM-Gambro Healthcare и Националния университет в Кордова, Кордова, Аржентина.

От IPEM-Gambro Healthcare и Националния университет в Кордова, Кордова, Аржентина.

От IPEM-Gambro Healthcare и Националния университет в Кордова, Кордова, Аржентина.

Резюме

Резюме-- Хиперкалиемията се разглежда широко като често усложнение на инхибирането на АСЕ при азотемични пациенти. Тези пациенти с бъбречна недостатъчност са пациентите, които се възползват най-много от инхибирането на АСЕ. Тъй като не можахме да потвърдим това схващане след ретроспективна оценка на 236 азотемични пациенти, ние изучихме 2 модела за намаляване на бъбречната маса. В първия направихме 5/6 нефректомия (Nx) на плъхове и ги проучихме 2 седмици след операцията (преди да се развият хронични бъбречни промени). Втора група е проучена 16 седмици след Nx, след като се установи хронична бъбречна недостатъчност. Плъховете и в двата модела са третирани с квинаприл в питейна вода. След изходна оценка, ние ги предизвикахме или чрез диета с високо съдържание на К +, или чрез блокиране на алдостероновите рецептори. Установихме, че въпреки че квинаприл блокира K + -индуцираното повишаване на алдостерона, серумните нива на K + и K + баланса се поддържат преди и по време на висок прием на K + или по време на едновременно приложение на спиронолактон. Ние заключаваме, че при хемодинамично стабилни плъхове с намалена бъбречна маса и бъбречна дисфункция приложението на АСЕ инхибитор не причинява тежка хиперкалиемия.

Инхибирането на ренин-ангиотензиновата система (RAS) при азотемични пациенти се разглежда като потенциална причина за тежка хиперкалиемия. 1,2 В това отношение изолирани доклади показват епизоди на животозастрашаваща хиперкалиемия. 3 Освен това малко ретроспективни проучвания и още по-малко проспективни проучвания показват повишен серумен К + при азотемични пациенти, приемащи АСЕ инхибитори (ACEI). 4,5 Смята се, че хиперкалиемията е резултат от инхибиране на алдостерона, вторично до намалено производство на ангиотензин (Ang) II. 1 Окончателното равновесие обаче се влияе и от серума K + и от доставката на Na + и вода до дисталните секреторни места. 6 Все пак преобладаващата идея е, че балансът на K + при бъбречна недостатъчност се запазва до голяма степен чрез повишаване на производството на алдостерон, докато потокът от урина, фекалната екскреция и вътреклетъчното разпределение на K + се пренебрегват. 7 Според тази идея ACEI трябва да отнеме основния компонент на K + хомеостазата при бъбречна недостатъчност. 8

И все пак, въпреки широкото използване на ACEI за ограничаване на прогресията на бъбречната недостатъчност, настоящите доказателства не показват, че ACEI причиняват клинично тежка хиперкалиемия. В действителност, азотемичните пациенти на ACEI развиват важно повишаване на серумния К +, най-вече в 2 вида настройки. В един пациентът получава> 1 лекарство, което може да предизвика хиперкалиемия и по този начин има сумиране на ефектите. 3 Алтернативно, ненормалната системна хемодинамика (както при застойна сърдечна недостатъчност) може да причини тежка бъбречна вазоконстрикция и по този начин да намали GFR и тубуларния поток. В тези ситуации високият K + е резултат от комбинация от множество фактори. Тези схващания предполагат, че други фактори като уринарен поток, фекална екскреция и клетъчно усвояване могат да допринесат за баланса на K + при бъбречна недостатъчност.

Освен това, ниските нива на алдостерон са краткотрайни, връщайки се към базовите стойности за различни периоди от време. 9,10 Това връщане на алдостерона към стойностите, наблюдавани при нормални пациенти, предполага, че дългосрочният синтез на алдостерон може да се регулира по механизми, различни от Ang II. Тази идея се подкрепя от проучвания върху мишки от див тип (Agt +/+) и хомозиготни мутантни мутации на делеция на ангиотензиноген (Agt -/-), които показват сравними нива на алдостерон по време на диети с нормално и ниско съдържание на натрий. 11 Очакваното повишаване на нивата на алдостерон по време на диета с ниско съдържание на сол е свързано с подчертано повишаване на надбъбречните зони гломерулозни клетки и надбъбречната иРНК на P450aldo. Интересното е, че Agt -/- мишките показват по-високо ниво на K + в плазмата от това на Agt +/+ мишки, което показва, че съществува мощен независим от ангиотензин механизъм за секреция на алдостерон и, противно на сегашното вярване, че тонизиращият ефект на високия K + върху синтеза на алдостерон не изисква интактна RAS. По този начин тези резултати предполагат, че K + може да се регулира в отсъствието на алдостерон и че синтеза на алдостерон може да се регулира независимо от Ang II.

Тъй като нито едно от тези проучвания не адресира директно баланса на K + по време на нарушена бъбречна функция, когато се инхибира синтеза на Ang II, ние създадохме това проучване, за да определим дали ACEI предотвратява баланса на K + при плъхове с нарушена бъбречна функция. За да се справим с тази цел, първо разгледахме ретроспективно записите на пациенти с хипертония с документирана бъбречна недостатъчност, лекувани с ACEI, за да потвърдим впечатлението си, че при тези пациенти не се наблюдава клинично значима хиперкалиемия. След това тествахме хипотезата, че ACEI не предизвикват хиперкалиемия в хемодинамично стабилно състояние. За това използвахме 2 модела плъхове, единият с остро намалена нефронова маса, а другият с намалена бъбречна маса, но с установена хронична бъбречна недостатъчност. Ние осъзнаваме, че нито един от тези модели не изобразява стриктно повечето ситуации на дифузно бъбречно заболяване, но те са послужили на нашата цел за оценка на калиевата хомеостаза при условия на намалена нефронова маса, намалена GFR и ACEI.

Методи

маса 1. Средни стойности на серум K + и креатинин при пациенти на ACEI за различен период от време

Таблица 2. Серум K + при пациенти във връзка с продължителността на лечението и серумния креатинин

Тези данни ни карат да предполагаме, че правилните корекции предотвратяват развитието на клинично значима хиперкалиемия при азотемични пациенти, приемащи ACEI. За да оценим това, изучихме 2 модела. В един, бъбречната маса беше хирургически намалена, но хроничните бъбречни промени тепърва трябваше да се развиват. Вторият също е модел на аблация, но достатъчно време е позволило прогресирането до хронична бъбречна недостатъчност.

Експериментални модели

Проведени са проучвания върху мъжки плъхове Sprague-Dawley с тегло от 250 до 350 g и поддържани на стандартна диета за гризачи (0,5% K +). Намаляването на бъбречната маса се предизвиква, както се съобщава. 12 Накратко, плъховете се упояват с етер и се поставят върху загрята маса, за да се поддържа ректална температура от 37 ° C до 38 ° C. И двете надбъбречни жлези бяха разрязани свободно и след това бяха изрязани целият десен бъбрек и около две трети от паренхима на левия бъбрек (включително горния и долния полюс). Фиктивните групи бяха подложени на всички анестетични и хирургични процедури, с изключение на нефректомия.

Плъховете бяха разделени на 3 групи: фалшиви, намалена бъбречна маса (RRM) и хронична бъбречна недостатъчност (CRF). Фалшивият и RRM са изследвани 2 седмици след 5/6 нефректомия (Nx). RRM плъховете, въпреки че показват голяма загуба на нефрон, имат леко намаляване на GFR, хипертрофия на остатъчния бъбрек и лека фиброза. За разлика от тях, плъховете с CRF са изследвани 16 седмици след Nx. Изминалото време в този модел позволява по-тежка бъбречна недостатъчност, изразена фиброза и намалена способност за адаптиране към K + натоварване.

Метаболитни изследвания

Плъхове с нормална бъбречна функция бяха разделени на фалшива А (контролна група) и фалшива В, получавайки квинаприл (30 mg/L) в питейна вода от ден 1 до 14. По същия начин, както RRM, така и CRF плъховете бяха разделени в групи RRM- A и CRF-A (Nx контроли) и група В получават квинаприл в питейна вода (30 mg/L) по време на проучването (RRM-B и CRF-B). Всички фалшиви и RRM плъхове бяха поставени в метаболитни клетки 2 седмици след Nx. CRF плъховете бяха поставени в метаболитни клетки 16 седмици след Nx. През следващите 14 дни измерихме баланса на K + във всички модели. Балансите са изчислени като разлика между погълнатия К + и екскретирания К + с изпражненията и урината.

Първо, изследвахме работата с K + при плъхове, инхибирани с АСЕ. Това беше направено последователно на стандартната диета (К + 0,5%) през първите 7 дни и след това на диета с високо К + (3%) от 8 до 14 ден. По този начин оценихме отговора на ACEI при плъхове с RRM и с CRF при нормални и високи K + диети.

Във втора група плъхове ние се опитахме да инхибираме всеки остатъчен алдостеронов ефект със спиронолактон като предизвикателство вместо диетата с високо К +. Групите RRM-C и CRF-C са контроли, докато групите RRM-D и CRF-D получават квинаприл (30 mg/L) в питейна вода през цялото проучване. От 8 до 14 ден на всички групи се дава спиронолактон (15 mg/100 g храна). Средната доза според приема на храна е 3 mg/d. В тези проучвания се опитахме да видим дали добавеният инхибиторен ефект върху алдостерона предотвратява K + хомеостазата. Кръв е получена преди и след диетата с високо съдържание на К + и преди и след приложението на спиронолактон. Кръвното налягане, серумният К +, креатининовият клирънс и плазменият алдостерон са измервани преди и след диетата с висок К + и спиронолактон. Калият, алдостеронът, активността на ренина в плазмата и кръвното налягане в маншета бяха измерени, както беше съобщено по-рано. 13

Статистически анализ

Показаните стойности са средни ± SE. Несдвоени и сдвоени 2 опашки т тест и се използва двупосочен ANOVA, когато е посочен. A P + и плазменият алдостерон са нормални и остават непроменени след диетата с високо съдържание на К +. GFR при плъхове фалшиви А и фалшиви B е съответно 1,4 ± 0,4 и 1,2 ± 0,1 мл/мин и остава непроменена при диета с висок К +.

RRM модел

бъбречна

Калиев баланс при плъхове с RRM (A и B) и CRF (C и D). A и C, Баланси преди и по време на диета с високо съдържание на K +. B и D, Везни при плъхове преди и по време на приложение на спиронолактон. Плъхове от всички групи В и D са получавали квинаприл през цялото проучване.

Таблица 3. Серум K +, GFR, серумен алдостерон и систолично кръвно налягане преди и след диета с високо съдържание на K + (групи A и B) и преди и след спиронолактон (групи C и D)

Модел на CRF

В CRF групите, GFR е по-нисък от този при фалшиви плъхове (Таблица 3). По време на диетата с високо съдържание на K +, средният серумен K + при животните с CRF-A нараства с 0,3 ± 0,1 mmol/L (P + при CRF-A плъхове след диета с високо съдържание на K +, е последвано от повишаване на серумния алдостерон (P + диетата беше притъпена. И двете CRF групи бяха в правилен K + баланс, докато бяха на стандартната диета и станаха положителни при започване на диета с високо K +. Въпреки изразената калиуреза, плъховете CRF-B (на квинаприл) са имали малко по-положителен баланс по време на диетата с високо съдържание на K + и въпреки това серумният K + остава нормален. Тези констатации сочат към непокътната способност да се адаптира към K + натоварване при плъхове с CRF, дори когато се приема ACEI.

Накрая разгледахме комбинираните ефекти на квинаприл и спиронолактон при CRF плъхове. И в двете групи, GFR на CRF-C и CRF-D (квинаприл) е по-нисък от този при фалшиви плъхове и е непроменен от спиронолактон. При плъхове CRF-C серумният К + се увеличава значително след спиронолактон (P> 0,05) (Таблица 3) По същия начин, серумният K + при плъховете CRF-D се увеличава със спиронолактон с 0,2 mmol/L (P + е последвано от повишаване на плазмения алдостерон. За разлика от това, в групата на CRF-D на квинаприл, повишаването на K + не е присъствано от повишени нива на алдостерон, сякаш квинаприл притъпява такъв ефект (P + задържането и в двете групи не е било значително. Тези резултати показват, че K + хомеостазата при CRF плъхове се повлиява много малко по време на антагонизма на алдостерона.

Дискусия

Това изследване е предизвикано от ретроспективно проучване, което не може да потвърди риска от тежка хиперкалиемия при пациенти с CRF на ACEI. По този начин се опитахме да възстановим 2 клинични настройки. При първата голяма загуба на бъбречна маса инициира функционална адаптация и компенсаторен растеж, като и двата достигат максимален ефект на ≈2 седмици. 14 В същото време GFR се възстановява максимално при ≈2 до 4 седмици след Nx. Във втората ситуация кръвното налягане се повишава, предизвиквайки прогресивна фиброза и голяма загуба на бъбречна функция. При модели, възпроизвеждащи и двете ситуации, първо инхибираме АСЕ и след това ги предизвикваме с голямо натоварване на K + или чрез прилагане на спиронолактон. И в двата модела не успяхме да индуцираме хиперкалиемия, а не чрез ACEI, чрез увеличаване на хранителния K + с фактор 6 или чрез комбиниране на ACEI със спиронолактон. Нашите открития всъщност се подкрепят от публикувани данни. 15,16 И все пак често ни напомнят за рисковете от ACEI-индуцирана хиперкалиемия при азотемични пациенти.

Ниското натоварване на K + може да е резултат от ниска GFR поради еферентна дилатация на артериола по време на ACEI. Това може да е обезпокоително в клиничните състояния, когато GFR е критично зависим от Ang II (като постстенотичен бъбрек или при тежка сърдечна недостатъчност или обемен източник). ACEI може да причини обратимо намаление на GFR. Всъщност повечето от съобщените случаи на тежка хиперкалиемия, азотемия и ACEI са измъчени с хемодинамични усложнения. Други са пациенти, получаващи K-щадящи диуретици, сценарий, който насърчава изчерпването на обема, намалената GFR и задържането на K +. Въпреки това, комбинацията от спиронолактон и ACEI се препоръчва при лечението на застойна сърдечна недостатъчност със или без намалена бъбречна функция. 29,30

И накрая, и тъй като е известно, че ACEI подобряват инсулиновата чувствителност, промените във вътреклетъчното разпределение на K + могат да изиграят роля за поддържане на серумните нива на K + в нормални граници.

В обобщение, нашето проучване показва, че животните с намалена бъбречна маса и хронична бъбречна недостатъчност, лекувани с ACEI, са намалили нивата на алдостерон. Тези животни са в състояние да поддържат серумен K + в нормални граници, дори когато са предизвикани с диета с високо съдържание на K + или след блокадата на алдостерон.

Тази работа беше подкрепена с безвъзмездна помощ от Agencia Gobierno Cordoba-Argentina, грант 4048/97 и Parke Davis Argentina.