Резюме

Заден план

Много жени, които развиват рак на ендометриума (EC) или ендометриална хиперплазия с атипия, са с наднормено тегло и следователно са изложени на висок риск от хирургични усложнения. Наскоро бяха започнати клинични изпитвания, предлагащи нехирургично лечение на тези жени, но не всички може да се съгласят да участват в такива изпитвания. Тази статия има за цел да опише характеристиките на пациента и хирургичните резултати на жените със съмнение за ранен стадий на рак на ендометриума и индекс на телесна маса (ИТМ) от 30 или повече, които отказаха да участват в проучването feMMe, което предлага нехирургично хормонално лечение, хормонален плюс метформин или хормонален плюс загуба на тегло като основно лечение.

разходи

Методи

Поредица от последователни случаи от третична гинекологична онкологична единица. В течение на първите 2 години от проучването feMMe 27 пациенти са преминали първоначалния скрининг за допустимост, но са отказали да се включат в проучването feMMe и са избрали предварителна операция. Основните мерки за хирургичен резултат са вид хирургичен подход, необходимост от преминаване от лапароскопски към открит подход, продължителност на престоя в болница и нежелани събития.

Резултати

Средната възраст на пациентите е била 63 години (диапазон от 40 до 86); средният ИТМ е бил 37,3 kg/m2 (диапазон от 30,7 до 54,7); средните медицински съпътстващи заболявания са шест (диапазон 3-10). От 26/27 операции, планирани да бъдат предприети лапароскопски, 2/26 пациенти трябва да бъдат преобразувани (7%). Като цяло средният престой в болница е бил 4,5 дни и 11/27 (41%) от пациентите са развили едно или повече нежелани събития степен 2+, оценени според Общите критерии за токсичност версия 3.

Заключения

Неблагоприятните хирургични резултати са често срещани при многоморбидни, затлъстели или болестно затлъстели пациенти, диагностицирани с ранен стадий на ЕК или ендометриална хиперплазия с атипия и които имат хистеректомия.

Заден план

Затлъстяването е сериозен здравословен проблем в много страни по света и също така е основният рисков фактор за рак на ендометриума (ЕК) [1–4]. По-рано беше съобщено, че затлъстяването причинява поне 39% от случаите на ЕК [5]. Затлъстяването също е свързано с повишен риск от медицински съпътстващи заболявания (напр. Диабет, сърдечно-съдови заболявания) [6–8]; необходимостта от интензивни предоперативни оценки; периоперативни усложнения [9]; превръщане от лапароскопска в отворена хирургия [10]; интензивни следоперативни грижи [11, 12]; разходи за лечение [11, 13]; и намалена преживяемост без рецидиви [9, 14, 15].

Въпреки че хирургичното лечение на ЕК обикновено е ефективно, то не отговаря на специфичните нужди на непрекъснато нарастващата група от пациенти със затлъстяване и мулти-заболявания, както и млади пациенти със затлъстяване, които все още желаят плодовитост [16, 17]. За тези нарастващи групи пациенти лечението често се дължи на високи лични разходи (дълъг престой в болница, продължително възстановяване след операция, висока честота на следоперативни усложнения) и последващи високи разходи за здравеопазване. По-рано сме изчислили болничните разходи на $ 12,872 срещу $ 25,652 за пациенти без или с хирургично усложнение, съответно [11].

Предизвикателствата на пред- и следоперативните грижи за пациенти с мултиморбидна и патологично затлъстяване имат въздействие върху различни ресурси. По този начин, както беше подчертано от Кралския колеж по акушерство и гинекология, лечението на ЕК трябва да бъде преразгледано в тази сложна и все по-често срещана ситуация [18]. Оправдано е търсенето на алтернативи за лечение, които са безопасни, ефективни и по-малко вредни от операцията.

Наскоро гинекологичният рак InterGroup определи консервативното лечение за целите на пестенето на плодовитост и за лечение на заболели от затлъстяване жени като най-належащ научен приоритет на тяхната среща за планиране на клиничните изпитвания на ЕО в Холандия [19].

За да се отговори на тази нужда, процесът feMMe е започнал през 2013 г. [20]. Това е отворено, рандомизирано клинично изпитване, изследващо консервативни, нехирургични възможности за лечение за постигане на патологичен пълен отговор при пациенти с диагноза EC в ранен стадий (ANZGOG # 1301, NCT01686126).

Целта на настоящото проучване беше да опише безопасността и клиничните резултати на последователни пациенти, които биха изпълнили критериите за допустимост за изпитването feMMe и на които беше предложено участие в проучването feMMe, но отказаха да участват и вместо това избраха хистеректомия в две институции.

Методи

Одобрението за това проучване бе получено от Комитета по етика на човешките изследвания на Royal Brisbane & Women’s Hospital (HREC/15/QRBW/113). Всички пациенти, докладвани тук, са идентифицирани чрез гинекологични онкологични служби в Royal Brisbane and Women’s Hospital и Greenslopes Private Hospital. Тези пациенти биха били счетени за потенциално допустими за включване в изпитването feMMe.

Проучването feMMe е открито, рандомизирано проучване фаза II с три лечебни рамена и в момента набира пациенти [20]. Трите рамена се състоят от вътрематочен прогестин (IUP), поставен в маточната кухина (45 пациенти); IUP плюс метформин 1000 mg дневно (75 пациенти); или IUP плюс загуба на тегло чрез наблюдатели на тегло (45 пациенти). Weight Watchers е стандартизирана, основаваща се на факти и официално тествана намеса за отслабване, включваща диета, физическа активност, социални мрежи и подкрепа чрез мрежа от лайфстайл центрове, индивидуална поддръжка и онлайн програма [21, 22]. Доказано е, че е най-рентабилен сред редица налични в момента програми за отслабване [22].

В тази фаза II рандомизацията на проучването има за цел да премахне пристрастията при подбора, вместо да позволи официално сравнение на групите. Методологията на изпитанията, критериите за включване/изключване, рандомизацията/стратификацията и оценките на проучванията бяха публикувани наскоро [20]. Комитетът за човешки изследвания и етика и специфичните одобрения за сайтове са в ход в различни австралийски щати, но само сайтове в щата Куинсланд са напълно одобрени и се регистрират в момента. Всички пациенти се проследяват в продължение на 6 месеца и ще се проведе централен преглед на патологията, след като всички пациенти бъдат записани.

Критерии за допустимост: Допускат се само пациенти с хистологично потвърдена безобидна EC или ендометриална хиперплазия с атипия, индекс на телесна маса (ИТМ)> 30 kg/m2, които желаят да запазят плодовитостта или които страдат от медицински увреждания и се считат за неоптимални кандидати за хистеректомия [20].

Пациентите се изключват от записване, ако са имали хистологичен тип, различен от ендометриоиден аденокарцином на ендометриума, клинично напреднало заболяване, засягане на маточната шийка или увеличени ретроперитонеални лимфни възли.

За да бъдат допустими за това проучване, пациентите трябваше да имат CT сканиране на корема и таза, както и образна диагностика (CT или рентгенова снимка на гръдния кош), предполагаща липса на извънматочна болест. Пациентите също се считат за допустими само ако изходното им серумно отчитане на CA-125 е 30 U/ml или по-малко.

Пациентите, които се съгласят да продължат с включването в изпитването feMMe, получават тазова ЯМР, за да се гарантира, че дълбочината на инвазия не е по-голяма от 50% от миометриума и да потвърдят отново липсата на извънматочна дисеминация. Пациентите, които отказват участие във feMMe (включително пациентите, докладвани тук), обаче не получават ЯМР, тъй като това не е част от стандартната обработка на изображения в нашите институции.

В допълнение към установените критерии за нискорисково заболяване (CT и MRI сканиране, показващо липсата на извънматочна болест, FIGO степен = 1), ние предлагаме записване само на пациенти със серумен СА125 от 30 U/ml или по-малко [23]. Предвид строгите критерии по-горе, очакваме, че рискът от записване на пациенти с напреднало или агресивно заболяване е минимален.

Всички пациенти, за които се съобщава тук, не отговарят на изискванията за feMMe, тъй като предпочитат хистеректомия и като следствие отказват включването в проучването на feMMe. Следователно, следвайки стандартните протоколи, не се предлага ЯМР на таза (както беше обяснено по-горе).

При всичките 27 пациенти са регистрирани предшестващи медицински съпътстващи заболявания, както и всякакви интра- или следоперативни нежелани събития (AE) до 30 дни след операцията. Ние кодирахме AE съгласно следоперативните общи критерии за токсичност (CTC) Версия 3 и докладвахме за всички AEs степен 2+ (умерени до тежки AE). Анализите бяха ограничени до жени, завършили 30-дневно проследяване след операцията.

Резултати

Тук се отчитат клиничните резултати на 27 пациенти, които са изпълнили критериите за допустимост, но са отказали участие в изпитването feMMe и са избрали първично хирургично лечение.

Средната възраст на пациентите е 63 години (диапазон от 40 до 86 години), а медианата на ИТМ е 37,3 kg/m2 (диапазон от 30,7 до 54,7 kg/m2), средната стойност на ASA е 3 (диапазон 2–3). На изходно ниво са регистрирани общо 167 съпътстващи медицински заболявания сред 27-те пациенти, включително хипертония, хиперлипидемия, хиперхолестеролемия, диабет, обструктивна сънна апнея, затлъстяване на черния дроб и много други заболявания, свързани с начина на живот.

Двадесет и шест пациенти са имали обща лапароскопска процедура, от които двама пациенти (7%) трябва да бъдат превърнати в лапаротомия. Един пациент се нуждае от коремна хистеректомия през разрез по средната линия (Таблица 1).

Причините за преминаване към отворена хирургия при двама пациенти включват неволна гастротомия чрез троакар при влизане в първичен порт, което изисква първично хирургично затваряне. Вторият пациент е претърпял ентеротомия на тънките черва по време на адхезиолиза. Адхезиите не могат да се дисектират от предната коремна стена лапароскопски. Ентеротомията беше разпозната при операция и операцията беше завършена чрез отворена хирургия. Средният процент на инвазия в ендометриума е 31% (диапазон 0-100%).

Средният следоперативен престой в болница е 4,5 дни (медиана 2 дни), вариращи от 1 до 28 дни. Пациентът с 28-дневен престой в болница е пациент с индекс на телесна маса 43,6 kg/m2, който се нуждае от преминаване от лапароскопска към отворена хирургия. Тя развива инфекция на раната (ограничена до подкожната мастна тъкан), предсърдно мъждене, което води до престой в отделението за сърдечни грижи, последвано от остра бъбречна недостатъчност. Пациентът е изписан в клиниката на 28-ия ден след операцията.

В рамките на 30 дни след операцията, 12 пациенти се развиха при общо 30 AE. Един от 27 пациенти е развил AE CTC степен 1 ​​и 11/12 пациенти са развили един или повече AE CTC степен 2+ (41%). Всички AE, освен 5, са свързани с операция (Таблица 1).

Девет пациенти са включени за лечение на ендометриална хиперплазия с атипия въз основа на хистеректомична ендометриална биопсия или кюрета, а 18 от 27 пациенти са оперирани за хистологично доказан ендометриоиден ендометриален аденокарцином на биопсия или кюрета на ендометриума.

От тези девет пациенти, които са били лекувани за ендометриална хиперплазия с атипия, е установено, че седем пациенти имат ендометриален аденокарцином в последния хистопатологичен образец на матката.

При пациенти с крайни хистопатологични резултати, потвърждаващи аденокарцином на ендометриума, на всички пациенти е поставена диагноза тип ендометриоидни клетки. При тези пациенти степен FIGO е степен 1 ​​при 14/25 пациенти и степен 2 при 10/25 пациенти. При един пациент не е имало остатъчно заболяване при хистеректомия. Дълбочината на инвазията е ограничена до вътрешната половина при всички, освен при пет пациенти.

Двама пациенти са имали разширение на заболяването в ендоцервикса (етап 2), а един пациент е имал миоматериална инвазия с пълна дебелина на аденокарцином степен 1 ​​и фокално засягане на фалопиевата тръба (FIGO етап 3b).

Дискусия

Основни констатации

Неблагоприятните хирургични резултати са често срещани при многоморбидни и болестно затлъстели пациенти с диагноза EC в ранен стадий, които имат хистеректомия. Затлъстяването е независим рисков фактор за НЕ, независимо от хирургичния подход [12]. Затлъстелите жени ще имат по-висок риск от преминаване към отворена хирургия [10] и рискът от хирургични нежелани реакции е по-висок [24].

За сравнение цитираме данни от проспективното рандомизирано и многоинституционално проучване LACE по-долу [12, 25]. Проучването LACE сравнява открито с лапароскопска хирургия за ранен стадий на ЕС или ендометриална хиперплазия с атипия. Това беше международно проучване, но по-голямата част от пациентите бяха лекувани в австралийски институции.

В случаите, докладвани тук, всички операции с изключение на една бяха планирани да се извършват лапароскопски; двама от 27-те пациенти се нуждаят от преминаване от лапароскопия към лапаротомия (7%) и един пациент се нуждае от първична лапаротомия, което предполага, че 10% от пациентите се нуждаят от лапаротомия, за да изпълнят хирургичната задача на хистеректомия. За разлика от това, степента на конверсия от лапароскопско към отворено в проспективното рандомизирано и мултиинституционално проучване на LACE е била само 3,8%, най-вероятно поради пропускане на изискванията за цялостна дисекция на тазовите и аортните ретроперитонеални възли при тези пациенти и по-малък дял от пациентите с ИТМ 30 или повече.

За разлика от тях, дисекцията на тазовите и аортните лимфни възли е била задължителна в проучването LAP-2, съответстващо на степен на конверсия от 25,8%. Пациентите с висок ИТМ са имали до 60% риск от преминаване към отворена операция [24].

В контекста на заболелите от затлъстяване и мултиморбидни пациенти ние обикновено се стремим да сведем до минимум риска от конверсия, което може да привлече допълнителна интраоперативна и следоперативна заболеваемост. В тези случаи адювантното лечение на пациентите може да се ръководи от тяхното общо медицинско здраве и хистопатологични характеристики, налични от първичния тумор. Понастоящем са налични само доказателства на ниско ниво за осъществимостта и безопасността на роботизираната хирургия при пациенти със затлъстяване със затлъстяване, които се нуждаят от дисекция на ретроперитонеален възел. Съобщава се и за смъртни случаи поради усложнения от роботизирана хирургия [26].

В тази извадка средната продължителност на болничния престой (LOS) е 4,5 дни. Продължителността на престоя до голяма степен е свързана с развитието на следоперативни усложнения. Въпреки това, при някои пациенти безпроблемно следоперативно възстановяване все още се нуждае от по-дълго от очакваното LOS поради бавно възстановяване. В проучването LACE, отразяващо австралийската здравна ситуация, LOS е 2,4 дни за пациенти, на които е назначена лапароскопска хистеректомия и 5 дни за пациенти, които са били рандомизирани за лапаротомия.

В тази серия от пациенти честотата на хирургичен AE's CTC степен 2+ е висока при 41%.

Сила и ограничения

Тази иновативна серия описва подробно резултатите от пациентите, на които е предложено записване в нехирургично клинично изпитване, но предпочитана операция. Тези резултати отново подчертават повишения риск при пациенти със затлъстяване да развият усложнения, както е показано преди в други международни серии. Тази група болни със затлъстяване и многоморбидни пациенти носи висок риск от преминаване към лапаротомия, по-дълъг престой в болница и три до четири пъти по-висок риск от хирургични нежелани реакции в сравнение с предишни серии с по-широк обхват на ИТМ. LOS и AEs допринасят значително за разходите за здравни грижи и поради това финансиращите здравни услуги трябва да очакват високи разходи сред пациентите със затлъстяване, лекувани хирургично за EC [13]. Ограниченията на това проучване включват неслучайното възлагане на операция, което се основава на предпочитанията на пациентите, както и относително малкия брой пациенти, налични за събиране на данни.

Заключения

Докато хистеректомията за ЕК предлага отлични резултати за оцеляване, тя също има своя цена: бавно възстановяване след операция, хирургични нежелани реакции, загуба на плодовитост, финансови и обществени разходи за лечение [27, 28].

Важно е, че тези резултати показват, че настоящите оценки на риска не отчитат популациите с висок хирургичен риск (напр. Пациенти със затлъстяване и пациенти с много заболявания). По този начин ефикасността на алтернативите на лечението трябва да бъде оценена в сложната и все по-често срещана ситуация на затлъстяване и EC или ендометриална хиперплазия с атипия [18]. Предвиждаме, че при затлъстели и мултиморбидни пациенти по-малко инвазивните лечения ще постигнат еквивалентни резултати за оцеляване при по-ниски лични и финансови разходи за пациентите и обществото [13].

В миналото интракавитарна брахитерапия се е използвала за лечение на пациенти в напреднала възраст и тежки медицински заболявания и с появата на IMRT [29] лъчетерапията може да бъде в добра позиция, за да бъде оценена в клинични изпитвания като алтернатива на голяма операция.

За разлика от тях, в момента други звена изследват ефективността на вътрематочно устройство, съдържащо левоноргестрел за лечение на рак на ендометриума. Проучването feMMe (ANZGOG # 1301, NCT01686126) е международно, фазово II, 3-раменно рандомизирано клинично изпитване, изследващо консервативни, нехирургични възможности за лечение за постигане на пълен патологичен отговор при пациенти с рак на ендометриума в ранен стадий, които са неоптимални кандидати за хистеректомия [20].

В допълнение към критериите за допустимост за тази серия случаи, пациентите трябва да имат ЯМР на таза, за да определят дълбочината на миометриалната инвазия. В контекста на резултатите, докладвани тук, това е добре оправдано и ЯМР на таза също ще бъде от решаващо значение за изключване на участието на шийката на матката и/или придатъците.

Понастоящем изпитанието е набиране (Фиг. 1 показва схемата за набиране) и включва също молекулярен компонент, изследващ механизмите на промяна, свързани с реакция или неотговор на интервенция feMMe (туморни полиморфизми; молекулярен фенотип на тумори; циркулиращи цитокини, като напр. адипокини, хормони и растежни фактори). Резултатите от фаза II се очакват през 2017 г., а ранна дискусия за оптималния дизайн на фаза III за проследяване е започнала през 2015 г.