Антъни П. Кол

1 Катедра по клинична биохимия, Институт за медицински изследвания в Кеймбридж, болница Addenbrooke, Cambridge CB2 2XY, Великобритания

приема

И. Садаф Фаруки

1 Катедра по клинична биохимия, Институт за медицински изследвания в Кеймбридж, болница Addenbrooke, Cambridge CB2 2XY, Великобритания

Стивън О'Рахили

1 Катедра по клинична биохимия, Институт за медицински изследвания в Кеймбридж, болница Addenbrooke, Cambridge CB2 2XY, Великобритания

Резюме

Многобройните циркулиращи пептиди и стероиди, произведени в тялото, влияят на апетита чрез действията си върху хипоталамуса, мозъчния ствол и автономната нервна система. Тези хормони идват от три основни места - мастните клетки, стомашно-чревния тракт и панкреаса. В този преглед ние предлагаме обобщение на скорошни доказателства относно действието на тези хормони върху приема на храна.

Основен текст

Въпреки стабилността на тези физиологични наблюдения отне повече от 40 години, преди молекулите, участващи в такъв хомеостатичен контрол, да бъдат идентифицирани. През последното десетилетие знанието нараства бързо и води до морска промяна в нашето разбиране за физиологичните процеси, които контролират приема на храна. Сега знаем, че редица циркулиращи пептиди и стероиди, които се произвеждат в тялото, могат да окажат значително влияние върху апетитното поведение чрез действията си върху хипоталамуса, мозъчния ствол или аферентните автономни нерви. Тези хормони идват от най-малко три места: мастните клетки, стомашно-чревния тракт и ендокринния панкреас.

Лептин

Напредъкът към идентифицирането на циркулиращо съединение, регулиращо насищането, дойде от изучаването на два естествено срещащи се модела на затлъстели мишки, затлъстели (ob/ob) и диабетични (db/db). Експериментите с парабиоза разкриха, че ob/ob мишките имат дефицит на циркулиращ фактор на ситост, докато db/db мишки произвеждат фактора в излишък, но нямат способността да реагират на него (вж. Friedman and Halaas, 1998). беше показано, че ob/ob мишките съдържат мутация на загуба на функция в гена, кодиращ секретиран пептид, наречен лептин, който се произвежда до голяма степен, вероятно изключително в мастната тъкан (Zhang et al., 1994). Изглежда, че циркулиращите концентрации на лептин отразяват запасите от мастни клетки - увеличавайки се с прехранване и намаляващи с глад. Прилагането на лептин при затлъстели животни с дефицит на лептин обърна тяхната хиперфагия, хипотермия, намалена двигателна активност и всички невроендокринни и имунологични аномалии (Friedman и Halaas, 1998). Хората, при които липсва генетично лептин, също са хиперфагични и тежко затлъстели и реагират драстично на приложението на лептин (Friedman and Halaas, 1998). Прилагането на лептин на гладни мишки отменя много от невроендокринните последици от глада, което предполага, че нормалната биологична роля на лептина може да бъде да подпомага организма при проследяване на преходите между адекватно хранени и изгладнели състояния (Friedman and Halaas, 1998).

Фенотипът db/db се дължи на мутации в рецептора за лептин (OB-R), цитокинов рецептор от клас 1. Разнообразие от хомозиготни и съставни хетерозиготни мутации на загуба на функция в лептиновия рецептор също са открити при силно затлъстели хора (Farooqi et al., 2007). Съществуват поне шест изоформи на лептиновия рецептор (OB-Ra-f), главно като следствие от алтернативно сплайсинг. Основната сигнална изоформа (и най-дългата) е Ob-Rb. Той е силно експресиран в хипоталамуса и в имунните клетки и сигнали по пътя JAK-STAT. Въпреки че по-късите форми на рецептора са по-широко изразени от OB-Rb, техните точни функции са неизвестни.

Критичното значение на лептина в контрола на енергийната хомеостаза е ясно установено. Въпреки това остават множество интригуващи въпроси. Как и къде действа лептинът в мозъка, за да регулира приема на храна и метаболизма? Какви молекулярни механизми са в основата на лептиновата резистентност? Как се регулира секрецията на лептин? И какво определя голямото различие в нивата на лептин сред индивидите?

Лептин-реагиращи неврони в мозъка

Хипоталамусът приема и интегрира невронни, метаболитни и хуморални сигнали от периферията. По-специално, в дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса се съдържат две популации от клетки, които са най-добре характеризираните неврони, реагиращи на лептин в мозъка (Cone, 2005). Първата популация от неврони експресира два мощни стимулиращи апетита (орексигенни) пептиди, меланокортиновия антагонист, свързан с Агути пептид (AgRP) и невропептид Y (NPY). Втората популация изразява пептидния кокаин и свързания с амфетамин транскрипт (CART) и големия прекурсорен пептид про-опиомеланокортин (POMC). И двата комплекта неврони се проектират към рецептор за меланокортин 4 (MC4R) от втори ред, експресиращ неврони в хипоталамуса и другаде в мозъка (Фигура 1).