От Divisione I Clinica Medica, Università Sapienza, Roma, Италия.

хранене

От Divisione I Clinica Medica, Università Sapienza, Roma, Италия.

От Divisione I Clinica Medica, Università Sapienza, Roma, Италия.

Основни, експериментални и клинични проучвания предоставят категорични доказателства за ключовата роля, която играят тромбоцитите в процеса на атеротромбоза. Интервенционални проучвания с аспирин (тромбоцитен инхибитор на COX-1), 1 тиенопиридини като тиклопидин или клопидогрел (инхибитор на тромбоцитни рецептори P2Y12), 2 или комбинацията от двете лекарства, т.е. аспирин плюс клопидогрел, намаляват клиничните резултати при пациенти с остър коронарни синдроми. 3 Мета-анализ на проучвания с антитромбоцитни лекарства при пациенти със стабилна атеросклероза като тези със стабилна стенокардия, периферно артериално заболяване или мозъчно-съдова болест потвърди клиничната ефективност на тази категория лекарства. 4

Въпреки успеха на интервенционните опити, реалният свят на атеротромбозата е сложен, с висока степен на смъртност и смъртност. Няколко проблема, свързани с антитромбоцитното лечение, могат да обяснят сърдечно-съдовите рецидиви. Лошото спазване на антитромбоцитен режим може да играе важна роля, тъй като рискът от неблагоприятен клиничен изход е по-висок при пациенти, които не се придържат към лечението с аспирин. 5 Съпътстващите многократни антиатеросклеротични лечения са важна причина за лошото съответствие с аспирина и трябва да се вземат предвид при мониторинга на придържането на пациентите към антитромбоцитарното лечение. 6 Недостатъчният антитромбоцитен ефект от настоящото въоръжение може да бъде друго подходящо обяснение за съдови рецидиви 7; по този начин, прасугрел, P2Y12 рецепторен антагонист, по-мощен от клопидогрела, подобрява съдовия изход при пациенти с остър коронарен синдром. 8 Дори ако клиничното изследване на по-мощни антитромбоцитни лекарства представлява важна бъдеща цел за подобряване на превенцията на сърдечно-съдови заболявания, нефармакологичният подход за понижаване на тромбоцитната функция може да бъде друга интригуваща перспектива.

Наблюдателни и интервенционни проучвания показват, че значително намаляване на сърдечно-съдовите събития може да бъде постигнато чрез спазване на определени диети или използване на специфични хранителни вещества. 9 По отношение на това си струва да се спомене значителното намаляване на сърдечно-съдовите събития, наблюдавани при субекти, спазващи средиземноморската диета, 10 диета, богата на плодове и зеленчуци, 11 или ескимоската диета. 12 Потенциално обяснение на такъв успех е, че тези диети могат да намалят сърдечно-съдовите събития, като повлияят функцията на тромбоцитите. Този преглед се фокусира върху силните и слабите страни на клиничните проучвания, оценяващи дали диетата сама по себе си или отделни компоненти на „антиатеросклеротичните диети“ може да представлява нефармакологичен антитромбоцитен подход, потенциално приложим за предотвратяване на атеросклеротична прогресия и нейните клинични прояви.

Хранене, сърдечно-съдови събития и тромбоцити

От класическото проучване на Keys et al, 13 е очевидно, че хората, живеещи в Южна Европа, които спазват средиземноморската диета, имат по-ниска честота на сърдечно-съдови заболявания в сравнение с хората, живеещи в Северна Европа. Средиземноморската диета се характеризира с висок прием на плодове, зеленчуци, бобови растения и мононенаситени мастни киселини (по същество зехтин) и умерен прием на риба и вино. Значението на средиземноморската диета за предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания е документирано от голямо проспективно проучване, проведено при 22 043 възрастни в Гърция. 10 По време на средно проследяване от 44 месеца, хората, които внимателно следват средиземноморската диета, имат по-малка вероятност (-25%) да умрат в сравнение с тези, които се придържат зле към диетата.

Връзката между спазването на средиземноморската диета и намаляването на смъртността е подкрепена от неотдавнашен мета-анализ, включващ> 1 милион души. 14 Благоприятният ефект от средиземноморската диета е наблюдаван при здрави индивиди и при тези с предишни сърдечно-съдови заболявания и включва намаляване на миокардния инфаркт и инсулт. 15,16

Много хранителни вещества в средиземноморската диета могат да обяснят намаляването на сърдечно-съдовите събития. Смята се, че плодовете и зеленчуците играят важна роля сред тях. Това последователно се подкрепя от наблюдателни проучвания при здрави индивиди или пациенти с коронарна болест на сърцето. Например здравното проучване на медицинските сестри и последващото проучване на здравните специалисти демонстрират, че консумацията на плодове и зеленчуци е свързана с намален риск от коронарна болест на сърцето. 17 Индийското сърдечно проучване рандомизира 505 оцелели от миокарден инфаркт на обичайна грижа или диета, богата на плодове, зеленчуци, ядки и зърнени храни. След 1 година проследяване имаше по-малко сърдечни събития и по-ниска обща смъртност при пациенти на интервенционна диета. 18.

Храненето, базирано на висок прием на риба, също се доказа, че предпазва от коронарна болест на сърцето. Тъй като пионерските проучвания в Гренландия показват, че консумацията на риба предпазва ескимосите от сърдечно-съдови заболявания, 19 много наблюдателни изследвания са подкрепили това предварително проучване. В скорошен мета-анализ на тези наблюдателни проучвания, процентът на седмична консумация на риба обратно корелира със смъртността от сърдечно-съдови заболявания: Консумацията на риба до 2 до 4 пъти седмично е свързана с 38% намаляване на риска. 20 Освен това, в Physician ’Health Study, рискът от внезапна смърт е в обратна корелация с кръвната концентрация на n-3 мастни киселини. 21.

Клиничният въпрос без отговор е дали растителният n-3 мастна киселина α-линоленова има защитни ефекти, подобни на тези на n-3 полиненаситените мастни киселини [ейкозапентаенова киселина (EPA) и докозахексаенова киселина (DHA)] от рибено масло. В скорошно проучване на Campos et al, 22 по-високият прием на а-линоленова киселина е свързан със значително по-ниска честота на нефатален инфаркт на миокарда при популация от здрави субекти или преживели нефатален инфаркт на миокарда. Неотдавнашен преглед обаче постави под въпрос защитната роля на α-линоленова киселина в защитата срещу сърдечно-съдови заболявания. 23.

Много малко проучвания анализираха дали благоприятните ефекти от гореспоменатите диети сами по себе си влияят върху функцията на тромбоцитите. В проспективно проучване, проведено при 42 здрави мъже, 21 са рандомизирани на средиземноморска диета, а 21 на диета с високо съдържание на мазнини. След 30 дни проследяване пациентите на средиземноморска диета са имали по-дълго време на кървене в сравнение с тези на диета с високо съдържание на мазнини. 24 В проучване на напречното сечение, Dyerberg и Bang 25 сравняват времето на кървене и агрегацията на тромбоцитите при 21 ескимоски доброволци и 21 съвпадащи датски контроли. Ескимосите са имали значително по-дълго време на кървене и по-нисък отговор на ADP-индуцирана тромбоцитна агрегация в сравнение с контролите. Напротив, много изследвания са анализирали дали съставките на гореспоменатите диети могат да повлияят функцията на тромбоцитите, когато се дават на здрави субекти или пациенти с риск от сърдечно-съдови заболявания. По-долу правим преглед на клиничните изпитвания, оценяващи дали хранителните вещества или добавки, съдържащи n-3, витамини или антиоксидантни молекули, са имали някакъв ефект върху функцията на тромбоцитите и обсъждаме дали те могат да бъдат инструмент за инхибиране на тромбоцитната функция в клиничната практика.

n-3 и функция на тромбоцитите

Проучването Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico е едно от най-големите рандомизирани контролирани проучвания, тестващи ефекта на добавките n-3 върху сърдечно-съдови събития. По този начин отворено, многоцентрово проучване, 11 324 пациенти, преживели неотдавнашен миокарден инфаркт, са били произволно разпределени на ≈850 mg n-3 полиненаситени мастни киселини (EPA + DHA) или без добавка. 26 След 3,5 години проследяване се наблюдава 10% намаляване на комбинацията от съдова смърт и нефатален инфаркт на миокарда. Анализът на подгрупите разкрива, че най-благоприятният ефект е за сърдечно-съдовата смърт (-17%). Тази констатация е потвърдена от мета-анализ на ефекта на рибеното масло върху съдовите резултати, който показва значително намаляване на съдовата смърт при пациенти, на които е дадено рибено масло. 27 Сред механизмите, които потенциално отчитат подобен благоприятен ефект, се предполага, че се намалява функцията на тромбоцитите.

Открихме 21 проучвания, анализиращи ефекта на рибеното масло или n-3 мастните киселини EPA и DHA върху функцията на тромбоцитите. Изключихме 14 проучвания, тъй като те не бяха контролирани. Сред 7 контролирани проучвания, 4 са направени върху здрави индивиди и 3 при пациенти с риск от атеросклероза (Таблица 1). Изследваната популация е била лекувана с доста различна доза n-3; по този начин дневното количество може да варира от 1 g/d до 4 g/d. 28–34 Сред тези проучвания 2 не показват ефект на n-3 върху тромбоцитната агрегация 32,33; обратно, 5 показва инхибиране на функцията на тромбоцитите или удължаване на преживяемостта на тромбоцитите. Трябва да се отбележи, че подобен инхибиторен ефект не е свързан с дозата, тъй като се наблюдава с 1 или 4 g/d. Очевидно добавката n-3 няма страничен ефект, тъй като нито едно от тези проучвания не съобщава за нежелана реакция по време на проследяването.

Таблица 1. n-3 и функция на тромбоцитите

Открихме 8 проучвания 35–42, които специално изследваха ефекта на а-линоленова киселина върху функцията на тромбоцитите. Единият сравнява антитромбоцитния ефект на α-линоленова киселина спрямо EPA + DHA. 35 Както при рибеното масло, проучванията анализират доста различни дози на α-линоленова киселина, като дневната доза варира от 0,86 g/d до 5,9 g/d. Проучваната популация включва здрави индивиди 36–40 или пациенти с риск от атеросклероза. 41,42 В световен мащаб проучванията не показват последователно инхибиторен ефект на α-линоленова киселина върху функцията на тромбоцитите. Както при рибеното масло, не са регистрирани странични ефекти.

Заедно тези изследвания предполагат различен ефект на n-3 от риби и растения върху функцията на тромбоцитите. По този начин, с малки изключения, инхибиторният ефект на рибеното масло или EPA + DHA ще се прояви при проучвания при хора; това е в съгласие с проучвания върху животни, които последователно показват не само инхибиращ ефект на агрегацията на тромбоцитите 43–45, но и антитромботичен ефект на добавките с рибено масло. 46,47 Такива промени се дължат на намалено намаляване на тромбоксан А2 и увеличаване на неагрегиращия тромбоксан А3. 48

Функция зехтин, олеинова киселина и тромбоцити

Тъй като зехтинът е ключов компонент на средиземноморската диета, са направени няколко проучвания, за да се оцени дали зехтинът или основният му компонент, олеиновата киселина, може да повлияе на функцията на тромбоцитите. Що се отнася до зехтина, в 3 проучвания е оценена дневна доза от 30 до 45 g/d. 49–51 В световен мащаб проучванията не поддържат антитромбоцитен ефект нито на зехтин, нито на олеинова киселина при здрави пациенти или при тези с риск от атеросклероза. Повечето проучвания обаче не са контролирани срещу плацебо и включват малък брой пациенти. Следователно са необходими по-голям размер на пробата и по-адекватен дизайн на изследването, за да се проучи допълнително дали зехтинът или олеиновата киселина имат някакъв ефект върху функцията на тромбоцитите.

Вино, полифеноли и тромбоцитни функции

Големи епидемиологични проучвания предполагат съществуването на обратна връзка между умерената консумация на вино и сърдечно-съдовия риск. В един от най-големите доклади по този аргумент Grønbaek et al 60 показват, че умерените ежедневно пиещи (3 до 5 чаши дневно) имат по-нисък риск от сърдечно-съдова смърт в сравнение с непиещите. Тази констатация е потвърдена от мета-анализ, който включва 13 проучвания, включващи 209 418 души; по този начин се наблюдава 32% намаляване на риска от съдови заболявания при хора, пиещи 150 ml вино дневно. 61 Дори ако тази констатация може да бъде пристрастна от съвместното съществуване на социално-икономически смесители, потенциално обясняващи намаляването на сърдечно-съдовия риск независимо от приема на вино, 62 няколко хипотези, включително инхибирането на функцията на тромбоцитите, са били постулирани, за да обяснят такава обратна връзка. 63 Открихме кръстосани и интервенционни проучвания, сравняващи функцията на тромбоцитите при консуматорите на вино спрямо въздържателите, неконсуматорите или субектите, на които се дава червено или бяло вино в краткосрочен или дългосрочен план. 64–72

В световен мащаб проучванията противоречат непоследователно, че краткосрочният или дългосрочният прием на вино е свързан с инхибиране на функцията на тромбоцитите при хората. 64–70 Отрицателни резултати са отчетени и при дехохолизирано вино, 71,72, което е за разлика от проучване върху животни, показващо, че приемът на дехолирано вино е свързан с инхибиране на тромбоцитите. 73 Фактът, че експерименталните проучвания предполагат роля на безалкохолните компоненти на виното за инхибиране на функцията на тромбоцитите 74, повдигна хипотезата, че полифенолите, които присъстват в изобилие във виното, притежават антитромбоцитно свойство. Това също генерира хипотезата, че инхибирането на функцията на тромбоцитите може да допринесе за намаляване на сърдечно-съдовите събития, наблюдавани след висок прием на полифенол. 75

Таблица 2. Гроздов сок, шоколад (диетични полифеноли) и функция на тромбоцитите

Витамини

Таблица 3. Витамини и кървене

Увеличението на тенденцията към кървене в мозъчната циркулация може да се отдаде на антитромбоцитен ефект на витамин Е. Взаимодействието между витамин Е и тромбоцитната функция е тествано при здрави индивиди или при пациенти с риск от сърдечно-съдови заболявания като тези с диабет или дислипидемия. Сред 6-те проучвания, проведени при здрави индивиди, 116–121 количеството дневни дози витамин Е варира от 200 до 2000 IU, а проследяването продължава от 2 до 5 седмици. Резултатите не са в съответствие с инхибиращ ефект на добавките с витамин Е.

Както е показано в таблица 4, сред 7-те проучвания 122–128 при пациенти с риск от сърдечно-съдови заболявания, 5 са ​​проведени при пациенти със захарен диабет. В тези 5 проучвания 122–126 дневното количество витамин Е варира от 100 до 600 IU, а проследяването продължава от 2 до 10 седмици. Антитромбоцитен ефект се наблюдава във всички проучвания с изключение на 1; това проучване обаче включва пациенти, които също са приемали аспирин. 125 В останалите 2 проучвания, проведени при пушачи или пациенти с дислипидемия, се съобщава съответно за инхибиране или промяна във функцията на тромбоцитите. 127 128

Таблица 4. Витамин Е и тромбоцитната функция при пациенти с атеросклеротични рискови фактори

В световен мащаб проучванията, изследващи ефекта на витамин Е върху функцията на тромбоцитите, показват непоследователно инхибиторно свойство при здрави индивиди. Положителните данни, получени при пациенти с диабет, представляват известен интерес, но са порочени от няколко методологични причини, включително несистематичен анализ на оксидативния стрес и антиоксидантния статус, отворен дизайн и малък размер на пробата.

Последицата от този аргумент е, че инхибирането на функцията на тромбоцитите трудно може да се счита за ключов елемент, отчитащ усложненията на кървенето, възникващи след приложение на витамин Е. Алтернативна възможност е предоставена от скорошно проучване, показващо, че in vivo витамин Е има антикоагулантно действие, тъй като приложението му е свързано с намалена венозна тромбоемболия. 129 По този начин, витамин Е пречи на активирането на зависимия от витамин К фактор на съсирване и инхибира моноцитната експресия на тъканния фактор, гликопротеин, който превръща фактор Х в Ха. 130

Таблица 5. Аскорбинова киселина и тромбоцитни функции

Смес от други витамини

Ефектът на смес от витамини като витамини Е, С и β-каротин и/или селен или полиненаситени мастни киселини с n-3 е изследван в 5 проучвания. 138–142 Проучванията са проведени предимно при здрави индивиди или при пациенти с дислипидемия и са имали рандомизиран контролиран дизайн. Като цяло, инхибиторен ефект върху функцията на тромбоцитите се наблюдава във всички проучвания освен в 1. 140 Смята се също, че фолиевата киселина, витамин В6 и витамин В12 влияят върху функцията на тромбоцитите, но резултатите от интервенционните проучвания постоянно не подкрепят тази хипотеза. Проведени са проучвания при здрави индивиди или при пациенти с риск от деменция. 143–145 Проучването на van Wyk et al 144 показва слаб инхибиторен ефект върху индуцираната от агонист агрегация на тромбоцитите от 200 mg/d витамин В6; останалите проучвания дават отрицателни резултати.

Заключения

Фигура. Адхезия, активиране и набиране на тромбоцити.

Следователно, към този момент, всяко хранително вещество или добавки не трябва да се считат за антитромбоцитен инструмент, потенциално използваем за клинични цели при здрави индивиди или при пациенти с риск от сърдечно-съдови заболявания. И обратно, внимателно внимание трябва да се обърне на усложненията от кървене, които могат да възникнат след прилагане на добавките на мъже.

Благодарим на д-р Андреа Браттини, Кармен Нигро и Серена Ди Санто за отличната подготовка на ръкописа.

Източник на финансиране

Тази работа беше подкрепена от Progetti di Ricerca di Interesse Nazionale 2008, Ministero dell’Istruzione e dell’Università e della Ricerca, предоставена на д-р Виоли.