Резюме

ОБЕКТИВЕН Целта ни беше да проучим връзката на продължителността на кърменето и възрастта при въвеждането на твърда храна с риска от автоимунитет на островчета и диабет тип 1 при генетично чувствителни деца.

хранене

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА Новородените са набирани от норвежкото население през периода 2001–2007 г. След генетичен скрининг на близо 50 000 новородени, 908 деца с високорисков генотип HLA са проследени с кръвни проби и въпросници на възраст 3, 6, 9 и 12 месеца и след това ежегодно. Налични са пълни данни за диета за кърмачета за 726 деца.

РЕЗУЛТАТИ Всяко кърмене в продължение на 12 месеца или повече предсказва намален риск от развитие на диабет тип 1 в сравнение с всяко кърмене за по-малко от 12 месеца преди и след корекция за наличие на роднина от първа степен с диабет тип 1, добавки с витамин D, майчинство образование, пол и тип доставка (съотношение на риска 0,37 [95% CI 0,15–0,93]). Всяко кърмене в продължение на 12 месеца или повече не е свързано с автоимунитет на островчета, но прогнозира по-нисък риск от прогресия от автоимунитет на островчета до диабет тип 1 (съотношение на риска 0,35 [95% CI 0,13–0,94]). Продължителността на пълноценното кърмене не е свързана значително с риска от автоимунитет на островчетата или диабет тип 1, нито възрастта при въвеждане на твърда храна или кърмене по време на въвеждането на някаква твърда храна.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ Тези резултати предполагат, че кърменето в продължение на 12 месеца или повече предсказва по-нисък риск от прогресия от островния автоимунитет към диабет тип 1 сред генетично предразположени деца.

Въведение

Диабетът тип 1 е едно от най-често срещаните хронични заболявания в детска възраст и е резултат от автоимунното унищожаване на произвеждащите инсулин β-клетки в панкреаса след субклиничен период с променлива дължина, където присъстват автоантитела срещу β-клетъчни антигени (1). Последните проучвания от Швеция, Финландия и Норвегия показват, че честотата е престанала да се увеличава през последните няколко години (2–4). И все пак, честотата на диабет тип 1 се е променила през последните две до три десетилетия (5). Тъй като генетичният фон е стабилен, промяната в честотата предполага роля на факторите на околната среда за развитието на диабет тип 1. Храненето на бебета може да допринесе за развитието на автоимунитет на островчета и диабет тип 1, но малко проспективни проучвания са изследвали това при хора (6). Предлагат се потенциални защитни механизми на кърменето, като намалена чревна пропускливост, намалена честота на ранните ентеровирусни инфекции и отложено излагане на диетични антигени (6).

Мета-анализ на проучвания, публикувани до 1996 г., показва, че рискът от диабет тип 1 е по-нисък при кърмените деца в сравнение с децата, получаващи адаптирано мляко преди 6-месечна възраст, но всички включени проучвания са ретроспективни и по този начин податливи на припомняне пристрастие (7). Неотдавнашен мета-анализ предполага връзка между кърменето в ранните седмици от живота и по-ниския риск от развитие на диабет тип 1, но предоставя малко доказателства за връзка с кърменето за по-дълъг период и почти всички проучвания са ретроспективна (8).

Резултатите от проучвания, които са изследвали връзката между продължителността на кърменето и развитието на диабет тип 1 и автоимунитет на островчета, са противоречиви (9–12). Повечето от проучванията са ретроспективни и по този начин са податливи на припомняне на пристрастия. Проспективните проучвания могат да сведат до минимум риска от оттегляне и пристрастие при селекция и за предпочитане да включват и мерки за предклинични автоантитела на островчета.

Целта на това проучване беше да се изследва връзката между продължителността и възрастта на кърменето при въвеждане на твърда храна с риска от автоимунитет на островчета и диабет тип 1 при генетично чувствителни деца.

Изследователски дизайн и методи

Предмети и дизайн

Проучването MIDIA (норвежки акроним за „Задействащи околната среда диабет тип 1“) набира новородени от норвежката обща популация през 2001–2007 г. След генетичен скрининг на близо 50 000 новородени, 908 деца с високорисков HLA генотип (DRB1 * 0401-DQA1 * 03-DQB1 * 0302/DRB1 * 03-DQA1 * 05-DQB1 * 02) са проследени с кръвни проби на възраст 3, 6, 9 и 12 месеца и след това годишно (фиг. 1). Въпросниците бяха администрирани по едно и също време (13).

Блок-схема показва участници в MIDIA, включени в кохортния анализ. * 3 от 911 субекта по-късно се оттеглиха и поискаха данните им да бъдат изтрити.

Оценка на кърменето и диетата за кърмачета

Информацията за диетата на кърмачета е получена от три основни въпроса във въпросници, прилагани на възраст 3, 6, 9 и 12 месеца: 1) какъв тип мляко е консумирало детето на конкретни възрасти, докладвано на интервали от 2 седмици във въпросника, прилаган в 3 месечна възраст и на интервали от 2 месеца в останалите въпросници (алтернативите са кърмата, различни видове храни за кърмачета и друго мляко; 2) честота на приема на консумираното мляко; и 3) дали на детето се дават редовно твърди или полутвърди храни. Приемът на мляко и твърда храна не е измерен количествено. Родителите бяха помолени да водят записи за кърменето и приема на друга храна като помощ при попълването на въпросниците.

Определенията на Световната здравна организация (14,15) бяха използвани за категоризиране на кърменето като „пълноценно кърмене“ и „всяко кърмене“. Категорията „пълноценно кърмене“ включва деца, които са получавали кърма, вода, напитки на водна основа или плодови сокове, а не твърда или полутвърда храна, ежедневно или седмично. Категорията „всяко кърмене“ включва бебета, които са получили кърма, независимо от въвеждането на други напитки и допълващи храни.

Информацията за добавките с витамин D е получена от един основен въпрос, включен във въпросниците, използвани на всички възрастови нива. Алтернативите включват пет добавки, съдържащи витамин D, в допълнение към отворено текстово поле, където участниците могат да докладват за прием на добавки, които не са изброени като алтернатива. Добавянето се отчита като честота (пъти седмично). Средната честота на прием на добавки с витамин D от 3 до 12-месечна възраст беше изчислена и обединена в три категории: 2 седмици. Всяка продължителност на кърменето е категоризирана в Преглед на тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Характеристики на кохортата на MIDIA и риск от автоимунитет на островчета и диабет тип 1

Резултатни мерки

Кръвни проби бяха тествани в лабораторията за хормони на университетската болница в Осло за свързани с диабет автоантитела срещу инсулин (IAA), GADA и протеин тирозин киназа, свързан с протеин IA-2 (IA-2A), като се използват радиосвързващи анализи, както е описано подробно (13 ). Автоимунитетът на островчетата се определя като високи титри на едно автоантитело или титри над границата за две или три автоантитела в две или повече последователни проби. Специфичността на заболяванията на нашите анализи в Програмата за стандартизация на диабетичните антитела/Програмата за стандартизация на автоантитела на островчета 2005–2012 г. варира между 93 и 100% за GADA, 94 и 100% за IA2A и 94 и 99% IAA, докато чувствителността на болестта варира между 50 и 80% за GADA, 58 и 70% за IA2A и 4 и 18% за IAA. Данните от Норвежкия регистър на детския диабет с проби от 217 деца показват приблизителна специфичност на 100% и чувствителност от 32% за IAA (Peter A. Torjesen, лична комуникация). Клиничната диагноза на диабет тип 1 също се използва като резултат.

Анализ на данни

Статистическите анализи бяха извършени със софтуера IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corp., Armonk, NY) и софтуера STATA 13. Използван е регресионен анализ на Кокс за оценка на рисковите съотношения с 95% CI в сравнение с референтните категории. Също така оценихме вероятността от автоимунитет на островчета или диабет тип 1 чрез продължителност на кърменето като 1-оцеляване, използвайки метода на Kaplan-Meier.

Времето за проследяване се отчита от раждането до средната точка между последната отрицателна автоантитела и първата положителна проба за тези с автоимунитет на островчета и до момента на най-новата кръвна проба при тези, които не са развили автоимунитет на островчета. За анализи на диабет тип 1 като крайна точка, времето за проследяване се отчита към времето на поставяне на диагнозата за тези с диабет тип 1 и до времето на най-новата кръвна проба при тези, които не са развили диабет тип 1.

Пълно кърмене и всяко кърмене през първата година от живота на кърмачета MIDIA (n = 726).

Продължителността на всяко кърмене не се различава значително между тези, които са развили диабет тип 1 и тези, които не са (тест на Ман-Уитни, Р = 0,44). Въпреки това, по-нисък риск от развитие на диабет тип 1 се прогнозира от всяко кърмене за 12 месеца или повече в сравнение с всяко кърмене за по-малко от 12 месеца, преди и след адаптиране за наличие на роднина от първа степен с диабет тип 1, добавки с витамин D, образование на майката, пол и тип раждане (Таблица 2 и Фиг. 3А). Рискът от автоимунитет на островчета не е бил предвиден от каквото и да е кърмене в продължение на 12 месеца или повече (Таблица 2 и Фигура 3В).

Характеристики на експозиция на бебета с диета на кохортата на MIDIA и риск от автоимунитет на островчета и диабет тип 1

Риск от диабет тип 1 (A) и автоимунитет на островчета (B) от продължителността на всяко кърмене в проучването MIDIA. Рискът (вероятността) от крайната точка по възраст се оценява като 1-оцеляване, като се използва методът на Каплан-Майер.

За по-нататъшно изследване на това, ние анализирахме връзката между продължителността на всяко кърмене и прогресията от автоимунитет на островчета (n = 56) до диабет тип 1. В този анализ времето за проследяване се отчита от средната точка между последната автоантитела-отрицателна и първата антитела-положителна проба до момента на поставяне на диагнозата за тези с диабет тип 1 и до момента на най-новата кръвна проба при тези, които не е развил диабет тип 1. Установихме, че всяко кърмене в продължение на 12 месеца или повече предсказва по-нисък риск от прогресиране до диабет тип 1 (съотношение на риска 0,35 [95% CI 0,13–0,94]). Продължителността на пълноценното кърмене не е свързана с риск от автоимунитет на островчета или диабет тип 1 (Таблица 2).

Няма връзки между ранното или късното въвеждане на твърда храна и развитието на островния автоимунитет или диабет тип 1 (Таблица 2 и Допълнителна таблица 2). Най-често срещаната (твърда) храна за отбиване, която беше въведена за първи път, беше зърнена култура от царевица/ориз. Не е имало връзка между кърменето или не по време на въвеждането на твърда храна и развитието на автоимунитет на островчета или диабет тип 1 (допълнителна таблица 3).

Накрая направихме анализи на чувствителността, където тези с само едно автоантитело вече не бяха включени. Този анализ включва 45 деца и резултатите по същество са непроменени (данните не са показани).

Заключения

Нашата ключова констатация беше, че всяко кърмене в продължение на 12 месеца или повече прогнозира по-нисък риск от диабет тип 1 и по-малък риск от прогресиране от автоимунитет на островчета до диабет тип 1.

Предишни проучвания, базирани на популация, предоставят малко доказателства за връзка между пълноценното кърмене или каквото и да е кърмене за по-дълъг период и развитието на диабет тип 1 (8). Изследването на диабета за автоимунитет при млади (DAISY) не открива никаква връзка с диабет тип 1 за изключителна продължителност на кърменето или за каквато и да е продължителност на кърменето, когато други хранителни експозиции не са взети под внимание (12). DAISY включва 1835 деца от Колорадо с високи или умерени HLA генотипове или с роднини от първа степен с диабет тип 1, от които 53 развиват диабет тип 1. Нашите данни може да са по-подходящи за откриване на ефекта от продължителността на кърменето върху диабет тип 1 предвид относително високото разпространение на 46,1% на 12-месечна възраст. Високото разпространение на кърмените деца в това проучване е сходно с това в Норвежкото проучване за храненето на бебета на деца, родени през 2006 г. (17–19) и Норвежкото кохортно проучване на майките и децата (20).

Рискът от развитие на автоимунитет на островчета не е бил предвиден при пълно кърмене или каквато и да е продължителност на кърменето. Това е в съответствие с резултатите от други подобни проспективни проучвания, включително предсказване и профилактика на диабета (DIPP), с повече от 3000 финландски деца с високо и средно рискови HLA генотипове, от които ∼ 100 са разработили автоимунитет на островчета и немски BABYDIAB 1460 потомци на майки или бащи с диабет тип 1, от които 81 са развили автоимунитет на островчета (9,10). Едно проспективно проучване от Швеция, което съобщава за положителна връзка между кратката обща и изключителна продължителност на кърменето и автоимунитета на островчетата, не е имало многократни измервания на автоантитела, а граничните точки са определени на 95-ия процентил в кохортата, което вероятно включва много фалшиви положителни резултати ( 11). Данните от Пробата за намаляване на IDDM при генетично изложен риск (TRIGR), рандомизирано контролирано проучване, включващо генетично чувствителни деца, показват, че отбиването от силно хидролизирана формула в сравнение с обикновената формула на краве мляко не е свързано с намален риск от развитие на автоимунитет ( 21). Интервенцията в проучването TRIGR не разглежда пряко ефекта от кърменето или приема на други храни.

Предлага се защитен ефект на кърменето при въвеждане на твърда храна, а проучвания от DAISY съобщават за защитен ефект върху диабет тип 1 при кърмене при въвеждане на пшеница/ечемик (12) и намален риск от автоимунитет на островчетата, ако зърнените култури са били въведени, докато се поддържа кърменето (23). Не открихме връзка между кърменето и некърменето по време на въвеждането на твърда храна и развитието на автоимунитет на островчета или диабет тип 1. Възможно е да има маскиране на потенциален отрицателен ефект върху диабет тип 1 или остров автоимунитет на ранно или късно въвеждане на твърда храна от високия процент на кърмене от раждането до 12-месечна възраст и по този начин ниският процент на деца, които не са кърмени при въвеждане на твърда храна.

Основните силни страни на проучването са перспективният дизайн, с анкети, попълнени близо до времето на експозиция и честа оценка на автоантитела на островчета. Проучихме високорискова група и резултатите не могат непременно да бъдат обобщени, но групата представлява голям дял от тези, които развиват диабет тип 1 в популацията.

Ограничение на проучването е ограничен брой деца, които са развили диабет тип 1. Въпреки че сме изследвали биологично правдоподобни хипотези, не можем да изключим възможността статистически значимата ни връзка да е била случайна находка. Настройката за променливи, за които преди се смяташе, че влияят на автоимунитета на островчетата или диабет тип 1, не повлия на нашите резултати. Проучването е наблюдателно, което означава, че не можем да изключим неизмерното объркване като обяснение за нашите констатации. Въпреки че само рандомизираният дизайн на проучването може да премахне объркващото, рандомизирано контролирано проучване на продължителността на кърменето е трудно да си представим по етични причини. При продължаващата липса на рандомизирани проучвания по тази тема, нашето проучване добавя към малък набор от проспективни кохортни изследвания, които могат да формират основата за препоръки. В заключение, кърменето в продължение на 12 месеца или повече прогнозира по-нисък риск от прогресия от автоимунитет на островчета до диабет тип 1 при генетично чувствителни деца.

Информация за статия

Благодарности. Авторите благодарят на медицинските сестри в общественото здравеопазване за усилията им при набирането на служители в проучването MIDIA и проследяването на деца с висок риск. По-специално авторите изразяват своята благодарност към всички родители за усилията им за справяне с риска от диабет тип 1 на детето им, за предоставяне на кръвни проби от децата им и за попълване на въпросници.

Финансиране. Този проект е финансиран от Норвежката допълнителна фондация за здраве и рехабилитация чрез фонд EXTRA 2010/2/0012.

Двойственост на интересите. Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.