Резюме

ОБЕКТИВЕН- Целта на това проучване беше да се изследва дали приемът на витамин D, ω-3 мастни киселини и ω-6 мастни киселини по време на бременност от майката е свързан с появата на автоимунитет на островчета (IA) при потомството.

риск

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА—Изследването за автоимунитет на диабет при млади (DAISY) набира новородени и проследява деца с повишен риск от диабет тип 1, както се определя от генотипа HLA-DR или от фамилната анамнеза за диабет тип 1. Общо 233 майки на новоназначени субекти с DAISY бяха помолени да си припомнят приема на храна и хранителни добавки през третия триместър на бременността, използвайки въпросника за честотата на хранене на Willett. Децата са проследявани средно 4 години (диапазон 0,8–7,3 години) за появата на инсулин, GAD65 и IA-2 автоантитела. Шестнадесет деца са развили поне едно автоантитело през този период. Некорректираните и коригирани коефициенти на риск (HRs) за развитието на IA бяха оценени с анализ на оцеляването, използвайки разпределение на Weibull.

РЕЗУЛТАТИ—Майчинският прием на витамин D чрез храна е значително свързан с намален риск от поява на IA при потомството, независимо от генотипа HLA, фамилната анамнеза за диабет тип 1, наличието на гестационен захарен диабет и етническата принадлежност (коригирана HR = 0,37; 95% CI 0,17–0,78). Приемът на витамин D чрез добавки, ω-3 мастни киселини и ω-6 мастни киселини по време на бременност не са свързани с появата на IA при потомството.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ—Нашите открития показват, че приемът на майката на витамин D чрез храна по време на бременност може да има защитен ефект върху появата на IA при потомството.

  • DAISY, Проучване на автоимунитета на диабета при младите
  • DHA, докозахексаенова киселина
  • EPA, ейкозапентаенова киселина
  • FFQ, въпросник за честотата на храните
  • GDM, гестационен захарен диабет
  • IA, остров автоимунитет
  • IAA, инсулиново автоантитело

Диабет тип 1 е Т-клетъчно медиирано автоимунно заболяване, характеризиращо се с унищожаване на произвеждащите инсулин β-клетки на панкреаса. Причините за диабет тип 1 са неизвестни, но все пак ниските нива на съответствие между монозиготни близнаци (1), 10% степен на прогресия сред генетично чувствителните (2), миграционни проучвания (3) и нарастващи в световен мащаб честоти (4) предполагат, че генетичните факторите взаимодействат с факторите на околната среда при развитието на диабет тип 1. Тези фактори на околната среда не са ясно идентифицирани.

Диабетът тип 1 се предшества от предклиничен етап, наречен островен автоимунитет (IA), който сигнализира за началото на разрушаване на β-клетките с присъствието на автоантитела срещу автоантигени на островчета. IA се появява обикновено на 2-годишна възраст, а понякога и на 3-месечна възраст при лица с диабет тип 1 роднини от първа степен (5-7). Автоантителата могат да бъдат постоянни в продължение на месеци или години, често предсказващи клинична диагноза или могат да бъдат преходни. Преходната позитивност на автоантитела не е свързана с генетични рискови фактори (7,8), което предполага, че факторите на околната среда могат да участват в потискането на трайното разрушаване на β-клетките.

Повишената експресия на възпалителни цитокини може да бъде свързана с появата и персистирането на IA (9). Доказано е, че витамин D и ω-3 мастните киселини ейкозапентаенова киселина (EPA) и докозахексаенова киселина (DHA) модифицират имунния отговор чрез потискане на възпалителните цитокини и насърчаване на противовъзпалителните цитокини (10–13). Доказано е, че ω-6 мастните киселини, по-специално арахидоновата киселина, насърчават възпалителния цитокин простагландин Е2, което може да увеличи прогресията на IA към диабет тип 1 при лица с висок генетичен риск за диабет тип 1 (14). Проучвания върху животни (15–18) и епидемиологични проучвания (19–21) са наблюдавали защитния ефект на витамин D или ω-3 мастни киселини върху риска от диабет тип 1.

Вътреутробната експозиция може да повлияе на риска на детето от IA и диабет тип 1. Доказателства за това произтичат от наблюдения относно пренатално излагане на вродена рубеола (22) и прием на масло от черен дроб на треска по време на бременност (21). Последните доказателства предполагат възможността за автоимунна реактивност срещу β-клетките в утробата (23,24), подчертавайки значението на изучаването на експозицията в утробата при изследване на потенциални стратегии за профилактика на диабет тип 1.

Състоянието на витамин D, ω-3 мастни киселини и ω-6 мастни киселини при плода и новороденото дете зависи от приема на майката по време на бременност (25–27). Като се има предвид бързото нарастване на честотата на диабет тип 1 сред 0–5-годишните (28) и ранната поява на IA, приемът на определени хранителни вещества от майката по време на бременност може да осигури достатъчно вътреутробно излагане на тези хранителни вещества, предлагайки ранна защита от или промоция на IA в кърмаческа или ранна детска възраст.

Предишни проучвания са били ограничени, тъй като са оценявали експозициите след появата на заболяване, което може да доведе до пристрастия, и/или са изследвали само допълнителни експозиции, за разлика от експозициите чрез храни, което може да доведе до погрешна класификация. Следователно, ние изследвахме дали диетичните и/или допълнителни приема на майки по време на бременност на витамин D, ω-3 мастни киселини и ω-6 мастни киселини са свързани с появата на IA при деца, като се използват данни за хранителния прием, които са измерени преди появата на резултата.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Проучвайте популация

Информирано съгласие беше получено от родителите на всеки учебен предмет при записването и Съветът за многобройни институционални прегледи в Колорадо одобри всички протоколи за обучение. Субектите бяха идентифицирани чрез Проучване на диабета за автоимунитет при млади (DAISY), родена кохорта, наета от столичния район на Денвър, която изследва естествената история на IA при бебета и деца с умерен до висок риск от развитие на диабет тип 1. DAISY деца бяха вербувани по два начина. Първият беше чрез скринингова програма за всички деца, родени в болница „Сейнт Джоузеф“ в Денвър, Колорадо, чрез тестване на проби от кръв от пъпна връв за алели на чувствителност към диабет в региона HLA. Подробности за скрининга са достъпни другаде (29). Резултатите от HLA типизиране поставят субектите в три рискови групи, които се определят от шансовете за развитие на диабет тип 1 до 20-годишна възраст: висока 1:16; умерено 1:75 (при неиспански кавказки) или 1: 230 (при испаноморски); или ниски 12 години), доход на майката по време на раждането (10% промяна в величината на HR за хранителната променлива, която представлява интерес. Статистическият софтуерен пакет SAS V8e е използван за всички анализи.

РЕЗУЛТАТИ

Средната възраст при последното проследяване за засегнатите и незасегнатите групи е съответно 4,3 ± 1,9 и 4,0 ± 1,4 години. Възрастта на първия положителен IA тест е 2,5 ± 1,7 години и варира от 0,76 до 6,0 години. Унивариантният анализ разкрива значително повишен риск от IA, свързан с майки с GDM (HR 9,64; 95% CI 2,74–33,97) (Таблица 1).

Приемът на витамин D от майката чрез храна е свързан с намален риск от IA при потомството еднократно (HR 0.49; 95% CI 0.26–0.94) (Таблица 2) и след корекция за HLA генотип, фамилна анамнеза за диабет тип 1, наличие GDM и етническа принадлежност (коригиран HR 0,37; 0,17–0,78) (Таблица 3). Този HR представлява 63% намаление на риска, свързан с увеличение на SD в приема на витамин D по време на бременност (витамин D SD 155,6 IU). Останалите променливи на експозиция са незначителни едновременно и остават такива след корекция за връзка с диабет тип 1 роднина от първа степен, HLA-DR генотип и GDM (данните не са показани). Изследващ анализ на персистиращ IA/диабет предполага защитен ефект на витамин D чрез храната, въпреки че ефектът е по-нисък и незначителен в сравнение с по-малко рестриктивния модел на IA (Таблица 3).

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Нашите открития показват, че приемът на майката на витамин D чрез храна по време на бременност може да има защитен ефект върху появата на IA при потомството. Докато други проучвания са изследвали свързани въпроси (21), нашето изследване е първото, което изследва вътреутробните хранителни експозиции, използвайки кохортен дизайн, в който се оценява експозицията и след това кохортата се проследява за резултата. Този дизайн не е пристрастен към припомнянето, слабост, която обикновено се прибавя към дизайните на проучването, при които експозициите се оценяват след появата на заболяването. Също така, кохортата DAISY е създадена чрез селективен скрининг за субекти с повишен генетичен риск от диабет тип 1. Въпреки че това води до кохорта, която не е представителна за общата популация, кохортата иначе е свободна от пристрастия, зависими от експозицията. В допълнение, дизайнът на нашето проучване отчита нивото на експозиция чрез оценки на дозата и честотата, аспекти, които не са отчетени в минали епидемиологични доклади (19,21).

Предишните епидемиологични проучвания, които са наблюдавали защитния ефект на витамин D (19–21), са използвали диабет тип 1 като резултат. Като се има предвид обаче, че IA е първоначалният сигнал за разрушаване на β-клетките, че често се появява в началото на живота и че може да продължи години преди клинична диагноза на диабет тип 1, идентифицирайки експозициите, свързани с появата на IA, независимо от неговата постоянството, предлага възможност за профилактика на диабет тип 1 в най-примитивния му етап. Нашата дефиниция на резултата включва преходни субекти на ИА. Докато преходният IA по-слабо предсказва прогресия към диабет тип 1 в сравнение с персистиращия IA, нашето наблюдение е, че 13% от субектите с DAISY, които са загубили антителата, са си ги върнали на по-късна дата (M.R., J.M.N., непубликувани данни). Интересното е, че 11,7% (n = 2) от 17-те пациенти с DAISY, последвани от раждането, които са развили диабет тип 1, са били класифицирани с преходен IA по някое време преди диагноза диабет тип 1 (M.R., J.M.N., непубликувани данни). Броят на субектите, които са развили поне едно автоантитело, е сравнително малък и CI за значими резултати при този резултат са широки, което предполага, че са необходими допълнителни проучвания за проверка на тази връзка.

Тъй като високорисковите генетични фактори и многократното появяване на автоантитела на островчета повече от веднъж повлияват значително прогресията към диабет тип 1 (8), ние изследвахме резултат, дефиниран с персистиращ IA (т.е. положителен за автоантитела два пъти поред и все още положителен или диабет тип 1 при последно посещение). Ограничаването на резултата ни обаче намали и без това малката ни засегната група с> 30%. Тенденцията на защита с витамин D чрез храна остава, но не се наблюдава статистическа значимост при тази или друга експозиция. Това вероятно се дължи на малкия брой постоянни субекти на ИА, което води до слаба сила за откриване на значителна разлика между засегнатите и незасегнатите групи.

Не открихме значителна връзка между комбинирания прием на EPA и DHA и риска от IA при потомството. Силата за откриване на значителна разлика между засегнатите и незасегнатите групи по отношение на тази експозиция беше ограничена. Имахме само 12% мощност за откриване на значителен резултат по отношение на комбиниран прием на EPA и DHA, като се има предвид, че 91% от незасегнатата група отчитат прием на Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Демографски характеристики и характеристики на бременността и риск от ИА при потомството