Анна Маркел, PharmD, BCPS
Клиничен асистент, фармацевтична практика
Колеж по фармация
Университет на Илинойс в Чикаго
Чикаго, Илинойс

индуциран

Злоупотребата с алкохол продължава да бъде основна причина за заболеваемост и смъртност в Съединените щати. Това води до повече от 100 000 смъртни случая и натрупва 185 милиарда долара разходи за здравеопазване годишно. 1 През 2006 г. Националното проучване на домакинствата относно злоупотребата с наркотици съобщава, че приблизително 51,8% от американците на възраст 12 и повече години консумират алкохол и от тях 1 от 5 съобщава за пиене на алкохол, определено като едно или повече питиета еднократно, настъпили поне в рамките на 30 дни от проучването. Добре се разбира, че хроничната алкохолна зависимост влияе негативно на много органи в човешкото тяло. Сред често срещаните органи (черен дроб, мозък, сърце), причиненият от алкохол панкреатит е по-малко разпространен и най-малко разбран, но е известно, че е изключително болезнен и потенциално фатален за пациента. 1,2

Връзката между злоупотребата с алкохол и панкреатит е сравнително слаба в сравнение с тази между алкохола и други добре дефинирани и проучени заболявания като чернодробна цироза. Независимо от това, преброяване на населението в САЩ през 1999 г. разкри, че панкреатитът е 235-ата водеща причина за смърт, което води до 3289 от 2,4 милиона смъртни случая. От тях остър панкреатит е отговорен за 84%, а останалите 16% се дължат на хроничен панкреатит. Приблизително 45% от смъртните случаи на хроничен панкреатит са свързани със злоупотреба с алкохол. 2

Остава неясно защо само 10% от злоупотребяващите с алкохол развиват клинично значимо възпаление на панкреаса. Предполага се, че някои индивиди могат да бъдат по-податливи на болестта, отколкото други. От предложените фактори, влияещи върху развитието на панкреатит, следните са определени като най-подходящи: диета, количество и вид консумиран алкохол, раса (афро-американците имат 2-3 пъти по-голяма вероятност от развитие на болестта), непоносимост към мазнини, тютюнопушене и други и генетични кофактори, които тепърва ще се определят. Клинично алкохолният панкреатит се определя като хроничен панкреатит, свързан с дневен прием на алкохол от ≥80 g/ден (

8-10 стандартни напитки на ден) в продължение на няколко години (средно 13-21 години). 3 Въпреки това, както беше споменато по-горе, възможно е алкохолът сам да не е отговорен за увреждане на панкреатичните клетки; вместо това, той може да действа като кофактор в процеса на алкохолен панкреатит. 2-4

Патогенеза

Въпреки че някога се е смятало, че алкохолният панкреатит е хронично заболяване с остри обостряния, 5 скорошни доказателства сочат, че многократното некроинфламация (възпаление на панкреатичната тъкан) по време на остри пристъпи води до хронично увреждане на панкреаса (ацинарна атрофия и фиброза), което в крайна сметка води до ендокринни и екзокринна дисфункция. 5,6 Въпреки че връзката между злоупотребата с алкохол и панкреатита е потвърдена, патофизиологията продължава да бъде разследвана без определено обяснение на механизма. 4,5,7,8 Проучванията са възпрепятствани от трудностите при получаването на човешка панкреатична тъкан за анализ, както и от минималното количество подходящи животински модели, налични за тази болест. 5 Въпреки този факт, през последните десетилетия бяха направени много изследвания и напредък в разкриването на този не толкова добре дефиниран феномен.

Преди това беше хипотезата, че ефектът на алкохола върху сфинктера на Оди, често наричан „сфинктерична теория“, причинява рефлукс в жлъчния мехур и жлъчните пътища, което води до увреждане на панкреаса. 5 Несъвместими констатации в няколко клинични проучвания разкриват, че алкохолът може както да намали, така и да увеличи сфинктера на активността на Оди при хората, измествайки изследванията далеч от тази хипотеза. 4 Въпреки липсата на сериозни клинични доказателства в подкрепа на сфинктеричната теория, трябва да се отбележи, че скорошно проучване потвърждава, че спазмите на сфинктера на Оди могат да бъдат един от механизмите, допринасящи за намаляването на секрецията на панкреаса. 4

Естествена прогресия и клинични прояви

Появата на алкохолен панкреатит обикновено се появява при мъже на възраст между 35 и 40 години. Първоначалното представяне на алкохолен панкреатит може да отнеме няколко години, за да се появи на повърхността и се предизвиква от увеличаване на консумацията на алкохол и продължителността на злоупотребата с алкохол. 6 Обикновено симптомите, свързани с остър панкреатит, са рецидивираща болка в горната част на корема (варираща по тежест от лека до тежка), гадене, повръщане и загуба на апетит. 3,6,7,10 Болката може да се облекчи чрез навеждане или лежане на една страна и обикновено се влошава от приема на храна. 6,10 Основно, остър панкреатит се самоограничава и ще отшуми в рамките на една седмица. 6,11 Въпреки това, в редки случаи смъртността ще настъпи при тези пациенти с локални усложнения и органна недостатъчност. 6,11

Пациентите, които продължават да злоупотребяват с алкохол, ще прогресират до развитие на хроничен панкреатит, който обикновено се появява 5 до 6 години след появата на първоначалните симптоми. 6 За разлика от острия панкреатит, хроничният панкреатит се характеризира с хронична, силна болка, калцификация на панкреатичната тъкан и екзокринна и ендокринна недостатъчност. 3,6,10 Патофизиологията на болката при хроничен панкреатит не е напълно изяснена и продължителността на постоянната болка често е непредсказуема. 3,6 Забелязано е, че с прогресирането на заболяването се появява „изгаряне на панкреаса“ с появата на екзокринна и ендокринна недостатъчност и пациентите след това постигат облекчаване на болката (средно време 4,5 години). 3,6,7 Противоречиви доказателства предполагат, че тази връзка не съществува и е необходимо допълнително проучване, за да се разбере напълно процесът. 6 Само около 10% от пациентите с хроничен алкохолен панкреатит се срещат с ендокринна и екзокринна недостатъчност без предварителни симптоми на остър панкреатит. 3

Освен това е доказано, че хроничният панкреатит води до множество съпътстващи заболявания, включително малдигестиране, диабет и рак на панкреаса. 12 Връзката с последното е по-малко ясна, тъй като допринасящи фактори като тютюнопушенето (злоупотребата с алкохол е силно свързана със злоупотребата с тютюн) и недохранването могат да повлияят на развитието на рак. Нещо повече, пациентите с диагноза алкохолен панкреатит обикновено умират в рамките на 20 години след началото на заболяването, като 1 от 5 смъртни случая се отнасят пряко към панкреатит. По-голямата част от смъртните случаи ще бъдат резултат от въздействието на алкохол и/или тютюн върху други органи. 6,7

Лечение на остър панкреатит

Лечението на остър панкреатит е специфично за пациента и индивидуално въз основа на тежестта на симптомите. 11 В по-голямата част от случаите пациентите имат леки симптоми, изискващи основно поддържащи грижи, като например почивка в леглото, подходяща аналгезия, въздържане от прием на храна, заместване на течности и назогастрално засмукване (за пациенти с гадене и повръщане) Целите на терапията са да се предотвратят системни усложнения, панкреатична некроза и инфекция. 6,11,12

Нефармакологична терапия (хранителна подкрепа)

Както при леки, така и при тежки пристъпи на остър панкреатит е жизненоважно да се гарантира, че пациентът има адекватна хранителна подкрепа. Пристъпите на панкреатит често създават катаболно състояние, което потенцира изчерпването на хранителните вещества и също така увеличава риска от усложнения. 11,12 При леки атаки се препоръчва, след като пациентът съобщи за разрешаване на болката и се чуят звуци на червата, пероралното хранене трябва да се възобнови. Ако в отговор на храната симптомите се влошат, храненето трябва да се преустанови и да се опита по-късно. При тежки пристъпи, ако се очаква, че пациентът ще се въздържа от храна за повече от 7 дни, трябва да се започне общо парентерално хранене (TPN). 6,11,12

Неотдавнашните дебати относно оптималните начини за хранене създадоха противоречие в лечението. По-рано се смяташе, че доставянето на хранителни вещества по ентералния път допълнително ще изостри симптомите на панкреатит чрез стимулиране на секрецията на панкреатичния ензим. Неотдавнашни проучвания обаче показват, че чрез доставяне на хранителните вещества директно в йеюнума, червата могат да бъдат избегнати, предотвратявайки по-нататъшната ензимна секреция. Освен това проучванията отбелязват, че пациентите, получаващи ентерално хранене, са намалили риска от сепсис и са подобрили поддържането на интегритета на червата, а също са имали по-ниски болнични разходи. 6,11 Въпреки че многобройни проучвания разкриват, че ентералното хранене е безопасно и толкова ефективно, колкото TPN, са необходими по-големи многоцентрови проучвания, преди да се превърне ентералното хранене в стандарт на грижа за пациента.

Фармакологична терапия

Облекчаването на болката е основната цел на терапията при остър панкреатит. За постигане на контрол на болката обикновено се използват аналгетици като меперидин, морфин и хидроморфон. Преди това лечението с меперидин се считаше за вариант от първа линия, най-вече защото се смяташе, че други наркотици дразнят панкреаса, като повишават серумните нива на амилаза и липаза, като по този начин влошават панкреатита. През последните няколко години изследванията доказаха, че увеличаването на отделянето на панкреатични ензими по време на лечение с наркотици е минимално и обикновено не влияе върху прогресията на заболяването. 7 Употребата на меперидин, въпреки че все още е често срещана, намаля, вероятно поради факта, че това лекарство има таван на дозата, както и активен метаболит, който се натрупва при бъбречна недостатъчност и поради това е противопоказан за употреба при пациенти с бъбречна недостатъчност. И морфинът, и хидроморфонът са доказани като безопасни и ефективни аналгетични възможности при остър панкреатит, с по-дълъг полуживот от меперидин и без активни метаболити. 7

Вторично спрямо контрола на болката, управлението на системни усложнения, като предотвратяване на панкреатична некроза, полиорганна недостатъчност и сепсис, са неразделна част от лечението по време на остър пристъп на панкреатит. Системните усложнения могат да бъдат намалени чрез адекватна реанимация с течности и допълнителна подкрепа за жизненоважни органи като белите дробове, бъбреците, сърцето и черния дроб. Методът на превенция обаче е тема на спорове и все още не е добре разбран или дефиниран, както и самата болест. 7

Разследвани са множество фармакологични агенти, за да се намали прогресията на заболяването чрез намаляване на секрецията на панкреатични ензими, както и чрез опит за ограничаване на броя на възпалителните медиатори в кръвообращението. 7 Агенти като Н2-рецепторни блокери, инхибитори на протонната помпа (ИПП), кортикостероиди, атропин, лексипафант, декстран с ниско молекулно тегло, инфликсимаб и антиоксиданти се оказват или неефективни при намаляване на смъртността, или налични в момента данни за тях са неубедителни. За разлика от това, установено е, че започването на октреотид, аналог на соматостатин, подобрява панкреатичния оток и съкращава времето за възстановяване в малко, неплацебо контролирано проучване. Поради тези ограничения са необходими допълнителни клинични изпитвания, за да се оцени ролята на октреотид в превенцията на усложненията на заболяването. 7

При пациенти с тежък, сложен, остър панкреатит с потвърдена панкреатична некроза се налага използването на широкоспектърни антибиотици. Обикновено лечението ще започне или с имипенем-циластатин, или с флуорохинолон плюс метронидазол и ще продължи 10 до 14 дни. Доказано е, че тези режими намаляват риска от сепсис и намаляват смъртността. При тези пациенти с остър панкреатит без доказана КТ некроза, използването на профилактични антибиотици е противоречиво и е свързано с устойчиви бактериални, както и гъбични инфекции; следователно употребата им е противопоказана. 7

Лечение на хроничен панкреатит

Лечението на хроничния панкреатит е съсредоточено върху лечението на болка, нарушено храносмилане и диабет три основни клинични характеристики на заболяването.

Нефармакологична терапия

Въздържанието от алкохол е ключовият фактор за облекчаване на коремните болки, свързани с хроничен панкреатит. Освен това пациентите трябва да се придържат към строга диета, ограничаваща приема на мазнини (50-75 g/ден) и да ядат малки, чести хранения (

6 на ден) за намаляване на количеството постпрандиални ензими, секретирани от панкреаса. Хирургичните процедури като субтотална панкреатектомия, декомпресия на главния панкреатичен канал и прекъсване на спланхничния нерв имат за цел да намалят интрадукталното или интерстициалното панкреатично налягане при тези пациенти, резистентни на лечение на болката с фармакотерапия. Често постоперативното облекчаване на болката е краткотрайно, като само 50% до 60% от пациентите остават без болка след 5 години. 13

Фармакологична терапия

Болка: Подходящото управление на болката е основата на терапията при хроничен панкреатит. Неопиоидните аналгетици като ацетаминофен или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) са терапия от първа линия и трябва да се прилагат преди всяко хранене за предотвратяване на болка след хранене. 6,7 Тъй като управлението на болката с опиоидни аналгетици се усложнява от трудностите при разграничаването на болката от пристрастяването към наркотици, преди започване на употребата на опиоиди може да бъде оправдано изпитване на панкреатични ензими с неинтериално покритие плюс супресант на стомашната киселина (PPI или H2 блокер) при пациенти в на които не се постига адекватно управление на болката с непиоиди; ефикасността на тези средства обаче е противоречива. 6,7 Силната болка, неповлияваща се от ненаркотични аналгетици, трябва да се лекува с опиатни аналгетици. Трябва да се обмисли едновременното прилагане на ненаркотични модулатори на болката като селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин или трициклични антидепресанти при пациенти с депресия и/или трудно управляема болка, тъй като е доказано, че тези агенти регулират аналгетичния ефект на наркотиците.

Малабсорбция: Както беше обсъдено по-рано, основно усложнение на хроничния панкреатит е малабсорбцията, която обикновено води до стеаторея. Въпреки че не всички пациенти със стеаторея се нуждаят от лечение, тези пациенти, които поддържат диета с ограничено съдържание на мазнини (

100 g на ден) и се установява, че имат повече от 7 g мазнини в изпражненията си след 24-часово събиране са кандидати за медицинско лечение. В такива случаи прилагането на панкреатични ензими с всяко хранене, както и допълнително намаляване на приема на хранителни мазнини (6,7

Диабет: Пациентите с диабет тип 2, индуцирани от хроничен панкреатит, имат както недостатъчна секреция на инсулин, така и резерви от глюкагон. Комбинацията от тези две недостатъци излага пациента на по-голям риск от хипогликемия, отколкото другите пациенти с диабет. По този начин подходът към лечението често е по-малко агресивен и пероралните агенти са първоначалният избор на лечение. Живозастрашаващи хипогликемични епизоди ограничават употребата на инсулин при такива пациенти. 3,12

Ролята на фармацевта

Индуцираният от алкохол панкреатит е сложно заболяване с много останали неизвестни. Поради такава сложност пациентите, страдащи от това заболяване, имат голяма полза от мултидисциплинарен подход към лечението. Пациентите често се нуждаят от специално внимание от специалисти по болка, психотерапевти и диетолози, както и от фармацевти. Преди всичко пациентите, получаващи хронична терапия с наркотици, трябва да бъдат оценени за подходяща употреба на лекарството с всяко зареждане, както и да бъдат обучени за често съобщаваните неблагоприятни ефекти като запек и респираторна супресия. Освен това пациентите с остър или хроничен панкреатит трябва да получават непрекъснати консултации и образование относно значението на елиминирането на употребата на алкохол. Като цяло фармацевтите могат да играят жизненоважна роля в подпомагането на пациентите да идентифицират първичните признаци и симптоми на заболяването, а също така да помагат на пациентите да правят промени в начина на живот, което може да предотврати прогресирането на заболяването, да намали разходите в болницата и да намали случаите на заболеваемост и смърт.