Свързани термини:

  • Азотен оксид
  • Уремия
  • Хронично бъбречно заболяване
  • Уремичен токсин
  • Креатинин
  • Аргинин
  • Агрегация на тромбоцитите
  • Тромбоцитна функция
  • Производно на гуанидин
  • Метилгуанидин

Изтеглете като PDF

гуанидиносукцинова

За тази страница

Уремична токсичност

Михал Хмилевски,. Бенгт Линдхолм, в Хранително управление на бъбречната болест, 2013

Гуанидиносукцинова киселина (GSA)

Гуанидиносукциновата киселина (GSA) се появява в много по-високи концентрации както в плазмата, така и в урината на уремичните пациенти, отколкото в нормалната плазма и урината, което предполага повишено производство. GSA също се концентрира в цереброспиналната течност до до 100 пъти по-високи нива, отколкото в контролите [131,132], достигайки нива около 10-20 μmol/L. Диетата с ниско съдържание на протеини и незаменимите аминокиселини намаляват серумната концентрация и екскрецията на GSA в урината при ХБН [125]. HD премахва GSA, както и други гуанидинови съединения и това може временно да намали инхибирането на активността на еритроцитната транскетолаза при пациенти с HD [133] .

Инфузията на GSA на нормални плъхове води до потискане на синтеза на калцитриол в концентрации, подобни на тези в уремичния ултрафилтрат [134]. Поведенческа токсичност на интраперитонеално инжектиран GSA се наблюдава при мишки, което води до електрокортикографски промени и конвулсии [127,135]. Освен това се предполага, че GSA е свързан с уремична кръвоизливна диатеза [136]. И накрая, установено е, че упражнява инхибиторен ефект върху LPS-стимулираното вътреклетъчно производство на TNF-алфа от човешки моноцити [130] .

В заключение се съобщава, че GSA оказва различни токсични ефекти in vitro и in vivo, но ролята му на уремичен токсин все още не е ясна.

Кървене рискове с бъбречна болест

Сусмита Н. Саранги MBBS, доктор по медицина, д-р Suchitra S. Acharya, по трансфузионна медицина и хемостаза (трето издание), 2019

Биохимични промени поради уремия

Гуанидино-янтарната киселина (GSA) (производно на 1 -аргинин) и 1 аргинин са и предшественици на азотен оксид (NO) и са склонни да се натрупват в уремичната плазма. По този начин производството на NO се увеличава при уремични пациенти, което води до повишен цикличен гуанозин монофосфат (GMP), произвеждащ съдова релаксация и намалена агрегация на тромбоцитите. GSA също така уврежда вторичната вълна на ADP-индуцирана агрегация на тромбоцитите. Счита се също, че уремичните токсини нарушават освобождаването и синтеза на тромбоксан А2 поради нерегулиран метаболизъм на простагландините в тромбоцитите при напреднала бъбречна болест, която се подобрява с диализа.

Управление на изчерпването на обема и установената остра бъбречна недостатъчност

Уремично кървене и тромбоза

Уремичните тромбоцити функционират по-слабо от тромбоцитите в нормална среда. Ранните проучвания предлагат роля за гуанидино-янтарната киселина, която се натрупва, когато бъбречната функция падне до ниски нива. Тази идея вероятно не е била лоша, тъй като сега знаем, че гуанидино-янтарната киселина в уремичната кръв зависи от прехвърлянето на амидин в аспарагинова киселина от 1 -аргинин. l-Аргининът е основният субстрат на азотния оксид (NO) синтаза. NO е основният модулатор на съдовия тонус (ендотелна функция), който ограничава адхезията на тромбоцитите до ендотел и взаимодействието между тромбоцитите и тромбоцитите, увеличавайки образуването на клетъчен цикличен гуанозин монофосфат. Гуанидино-янтарната киселина кара култивираните ендотелни клетки да произвеждат NO. Увеличаването на NO може също да намали свързването на фибриноген с тромбоцитния GP IIb/IIIa рецептор. Норис и Ремуци 43 посочват, че уремията е високо състояние на NO, поне що се отнася до тромбоцитите. Тромбоцитите от уремични пациенти произвеждат повече NO. N G -монометил-1 -аргининът възстановява лепкавостта на тромбоцитите и реакциите към аденозидиндифосфат в уремичните тромбоцити. Noris и Remuzzi 43 твърдят, че уремичното кървене до голяма степен се дължи на бурно образуване на NO от уремични съдове, процес, който зависи от гуанидиносукциновата киселина.

Независимо от това, лечението на уремични пациенти с N G -монометил-1 -аргинин изглежда преждевременно. NO синтазата вече се инхибира от асиметричния диметил аргинин, който се натрупва при пациенти с намалена бъбречна функция. Brunini и колеги 44 предполагат, че намаленото производство на l -аргинин и NO на плазмата, както и повишените нива на фактор туморна некроза α, фибриноген и C-реактивен протеин при пациенти с уремия причиняват повишена агрегируемост на тромбоцитите, което би могло да възникне, когато пациентите с уремия са лошо подхранени и слабо диализиран.

Възможностите за лечение са насочени към рекомбинантен еритропоетин или дарбепоетин-α, адекватна диализа, дезмопресин, транексамова киселина или конюгирани естрогени. 45 Тромботичните усложнения при уремия са причинени от повишена агрегация на тромбоцитите и хиперкоагулация. Еритроцитно-тромбоцитни агрегати, левкоцитно-тромбоцитни агрегати и тромбоцитни микрочастици се откриват в по-голяма степен при уремични пациенти в сравнение със здрави индивиди. Повишената експресия на тромбоцитни фосфатидилсерин инициира фагоцитоза и коагулация. Терапията с антитромбоцитни лекарства не намалява тромбозата на съдовия достъп, а увеличава усложненията при кървене. Индуцирана от хепарин тромбоцитопения (тип II) може да се развие при хемодиализирани пациенти, но за щастие е относително рядка. Освен това, индуцираните от хепарин тромбоцитопения антитяло-позитивни уремични пациенти обикновено развиват само лека тромбоцитопения и само много малко тромботични усложнения. Заместването на хепарин с хирудин, данапароид или регионална цитратна антикоагулация е опция в отделни случаи.

Микробиомът и метаболомът при алкохолна чернодробна болест

Метаболом, транскриптом и протеом

В плазмените проби от 896 японски мъже 19 метаболита са свързани с приема на алкохол [21–23]. Треонинът, гуанидиносукцинатът и глутаминът са свързани с алкохолно увреждане на черния дроб [23]. При напреднала алкохолна цироза глутаматът, ацетатът и N-ацетил гликопротеините в серума корелират с хепатоцелуларен карцином, докато липидите и глутаминът корелират с цирозата [24]. Алкохолният хепатит включва по-високи нива на бетаин и по-ниски нива на креатинин, фенилаланин, цитрулин, тирозин, хомоцитрулин, октаноилкарнитин и симетричен диметиларгинин [22]. Бетаинът и цитрулинът успяха да разграничат точно алкохолния хепатит и алкохолната декомпенсация [22] .

Качествени нарушения на тромбоцитите и васкулатурата

Уолтър П. Джеске, Филип Дж. Де Кристофър, в хематологията на Rodak (шесто издание), 2020 г.

Уремия.

Уремията обикновено се придружава от кървене, причинено от дисфункция на тромбоцитите. Анормалната функция на тромбоцитите е много по-честа от клинично значимото кървене при уремични пациенти. 60, 62 При уремия гуанидино-янтарната киселина (GSA) присъства в циркулацията в по-високи от нормалните нива в резултат на инхибиране на урейния цикъл. Тъй като GSA е NO донор, NO присъства в циркулацията при по-високи от нормалните нива в уремия. NO се дифузира в тромбоцити, активира разтворима гуанилат циклаза и инхибира адхезията, активирането и агрегацията на тромбоцитите. 97 GSA може да се диализира и диализата (перитонеална диализа или хемодиализа) обикновено е ефективна при коригиране на анормалната функция на тромбоцитите, характерна за уремията.

Аномалиите в модела на агрегация на тромбоцитите не са еднакви и може да се забележи всяка комбинация от дефекти. Има доказателства за дефектна реакция на освобождаване, като липса на първична ADP-индуцирана агрегация и субнормална активност на прокоагуланта на тромбоцитите. Анемията е независима причина за продължително време на кървене и тежестта на анемията при уремични пациенти корелира с тежестта на бъбречната недостатъчност. Много уремични пациенти се лекуват с рекомбинантен еритропоетин, за да повишат своя хематокрит.

Кървенето при уремични пациенти се наблюдава по-често при едновременна употреба на лекарства, които пречат на функцията на тромбоцитите или във връзка с употребата на хепарин при хемодиализа. Тромбоцитните концентрати са използвани за лечение на тежки хеморагични епизоди при пациенти с уремия, но обикновено не коригират кървенето. Други терапии, които понякога са ефективни при уремично кървене, включват използване на криопреципитиран антихемофилен фактор (за повишаване нивата на фибриноген), DDAVP и конюгиран естроген.

УПРАВЛЕНИЕ НА КОРАГЛАЦИОННИ НАРУШЕНИЯ В ЕЛЕМЕНТА ЗА ХИРУРГИЧНА ИНТЕНЗИВНА ГРИЖА

Бъбречна недостатъчност

Бъбречната недостатъчност и уремията влошават първичната хемостаза чрез дисфункция на тромбоцитите, по-специално намалена адхезия на тромбоцитите към субендотела и агрегацията на тромбоцитите. Точните механизми обаче не са известни. Уремичните токсини като урея, креатинин, фенолни киселини и гуанидино-янтарна киселина допринасят за дисфункцията на тромбоцитите. Хемодиализата може да бъде най-ефективната терапия за дисфункция на тромбоцитите поради уремия. Въпреки това, хемодиализата обикновено не се използва само за коригиране на коагулопатия. DDAVP може да се използва, ако има активно кървене, прилагано интравенозно в доза 0,3 микрограма/kg. DDAVP може да намали кървенето, свързано с процедури при пациенти с бъбречна недостатъчност. Криопреципитатът и конюгираните естрогени са допълнителни възможности за лечение от втора линия. Въпреки дисфункцията на тромбоцитите, пациентите с хронична бъбречна недостатъчност на диализа също могат да бъдат склонни към тромботични усложнения поради дефектна фибринолиза.

Уремична токсичност

Малки водоразтворими (диализиращи се) разтвори

Напоследък триметиламин оксидът (TMAO), продукт на чревния микробиом, е свързан със сърдечно-съдовата смъртност при пациенти с нормална и нарушена бъбречна функция и е свързан с прогресирането на бъбречно заболяване при животински модели. TMAO е малка лесно филтрирана и диализирана молекула, получена от диетичен холин; елиминирането зависи от гломеруларната и тубуларната бъбречна функция. Нивата са значително повишени при хемодиализирани пациенти, но за разлика от нормалните пациенти и пациентите с ХБН, при които е доказана значителна заболеваемост, не е установена корелация със сърдечно-съдови заболявания или смъртност от всички причини в диализната популация.

Повечето от безбройните разтворени вещества, идентифицирани чрез чувствителни методи като високоефективна течна хроматография (HPLC) и масспектрометрия, се намират в малки концентрации от 1 ppm (1 µg/ml) или по-малко. Разбира се, много лекарства и жизненоважни кофактори, както и хормони, оказват своето въздействие при много ниски концентрации, така че токсичността не е изключена просто защото веществото присъства в малки количества.

Патофизиологията на Уремия

Гуанидини

Креотол, метилгуанидин и GSA споделят интересното свойство, че техните плазмени нива се повишават пропорционално на нивата на урея и креатинин, когато GFR спада. Това е така, защото те се изчистват до голяма степен чрез гломерулна филтрация и тяхното производство се увеличава с повишаване на нивата на креатинин и урея. 43–45 В допълнение, големи обеми на разпространение, комбинирани с ограничена междукамерна дифузия, могат да ограничат отстраняването на креол, метилгуанидин и GSA чрез хемодиализа. 42 При пациенти, получаващи конвенционално интермитентно лечение, тези съединения следователно показват най-високи концентрации спрямо нормалните от известните уремични разтворени вещества. 1 Констатацията, че те присъстват в относително високи концентрации, разбира се, не доказва, че те са токсични, но доказателствата за токсичността на различни гуанидини, макар и непълни, са по-силни от тези за повечето други разтворени вещества. Прилагането на метилгуанидин влошава уремичните симптоми при кучета, докато GSA допринася за уремична дисфункция на тромбоцитите, а редица гуанидини нарушават функцията на неутрофилите. 12, 51, 52 Освен това е доказано, че различни гуанидини се натрупват в мозъка и ликвора при уремия и могат да допринесат за дисфункция на централната нервна система (ЦНС). 53

Том 2

Съдържащи гуанидино съединения