Добавете към Мендели

Резюме

Графично резюме

интравенозното
  1. Изтегляне: Изтегляне на изображение с висока разделителна способност (299KB)
  2. Изтегляне: Изтеглете изображение в пълен размер

Въведение

Затлъстяването и свързаните с него разстройства, включително диабет тип 2, хиперлипидемия и сърдечно-съдови заболявания, са най-сериозните предизвикателства за общественото здраве на 21 век. Преобладаването на затлъстяването се е увеличило драстично и повече от една трета от възрастното население в момента е със затлъстяване в САЩ [1]. Затлъстяването също води до риск от неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), която в момента е най-често срещаното метаболитно чернодробно заболяване както при деца, така и при възрастни в света [2,3] и може да предизвика неалкохолен стеатохепатит (NASH) с чернодробно некроинфламация и фиброза прогресия [4]. Тествани са редица лечения за затлъстяване като хирургия за отслабване, липосукция, фармакологична терапия и намаляване на енергийния прием [[5], [6], [7]]. Въпреки това, поради техните опасения за безопасност, потенциални сериозни странични ефекти или липса на дългосрочна ефикасност, е необходим нов терапевтичен подход за затлъстяване и NAFLD.

Тук докладваме, че включването на хидрофобен NFD в полимерни нанокапсули за интравенозно доставяне води до продължително освобождаване на NFD. Натоварената с NFD поли (млечно-ко-гликолова киселина) (PLGA), като система за доставка на лекарства (DDS), е разработена, за да подобри бионаличността и разтворимостта във вода. Както е показано на фиг. 1, инжектирането на опашна вена на PLF NPGA, заредени с NFD (NFD-NP), показва ефективно доставяне и продължително задържане на наночастици (NP), освобождаващи NFD в черния дроб на мишката. Устойчивото освобождаване на NFD, капсулирано в NPs, инхибира индуцирано от HFD или наситено мастни киселини натрупване на убиквитинирани протеинови включвания. Интравенозното приложение на NFD-NPs не само намалява HFD-индуцираната инсулинова резистентност и подобрява глюкозния толеранс, но и облекчава индуцираната от HFD чернодробна стеатоза.

Фигури

Покажи всички фигури

Фрагменти на раздели

Материали

Поли (лактид-ко-гликолид) (PLGA, PURASORB PDLG 5002) беше свободно подарен от Corbion Purac Biomaterials (Gorinchem, Холандия). PLGA е съполимер на dl-лактид и гликолид в съотношение 50/50 М и с присъща средна точка на вискозитет от 0,2 dl/g. Етилацетат, поли (винилов алкохол) (PVA, Mw от 15 kDa), етилендиамин (EDA), флуоресцеин изотиоцианат изомер I (FITC), N- (3-диметиламинопропил) -N′-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC), N-хидроксисуцициним (NHS), α-тубулиново антитяло, p62

Синтез и характеризиране на NFD заредени NP

NFD е жълтеникав кристален химикал и е неразтворим във вода. NFD е капсулиран в PLGA-NPs, като се използва методът на двойна емулсия вода-в-масло-във-вода (w/o/w) в опит да се подобри стабилността и да се удължи освобождаването на NFD във вода (Фиг. 1). Емулсията вода в масло (W/O) включва вътрешна водна фаза, съдържаща 10 тегл.% NFD. SEM изображенията показват, че NFD-NP са със сферична форма със среден диаметър 210 nm (фиг. 2а). Хидродинамичният размер на NFD-NPs се определя от динамична светлина

Дискусия

На фармацевтичния пазар има много блокери на калциевите канали и те се използват широко като лекарства за контрол на високо кръвно налягане, болка в гърдите и аритмия. Предишно проучване показа, че верапамил хидрохлорид подобрява глюкозната хомеостаза и инсулиновата чувствителност в BTBR ob/ob модела на диабета, като предотвратява загубата на β-клетки [28]. Въпреки това, молекулярният механизъм за корекция на затлъстяването чрез блокери на калциевите канали в мастния черен дроб при метаболитен синдром, предизвикан от диета

Заключение

В заключение разкриваме ефектите на NFD-NP върху затлъстяването, предизвикано от HFD. Интравенозното доставяне на водоразтворими NFD-NP води до подобряване на инсулиновата резистентност и чернодробната стеатоза с дългодействащо инжектиране, както и до нетоксичност. Одобреният от FDA NFD е относително безопасно лекарство, тъй като се използва от дълго време. PLGA също показа надеждна биосъвместимост и е безопасен за биомедицински приложения [34,35]. Следователно NFD-NP изглеждат практични за клинични изследвания в бъдеще.

Авторски приноси

H.-W.P. и Д.К.К. замислил идеята и проектирал проучването. S.L. и D.H. извършиха експериментите. J.-E.J. подпомагани с хистологични процедури. S.L., D.H., J.-E.J., D.K.K. и H.-W.P. анализира данните. H.-G.K., S.J.J. и J.S. предостави техническа поддръжка и корекции на ръкописа. S.L., D.H., D.K.K. и H.-W.P. написа ръкописа.

Декларация за наличност на данни

Понастоящем суровите/обработени данни, необходими за възпроизвеждане на тези констатации, не могат да бъдат споделяни, тъй като данните също са част от текущо проучване.

Конкуриращи се финансови интереси

Авторите не декларират конкуриращи се финансови интереси.

Признание

Благодарим на Хе Уон Шин от Медицинския колеж в Университета Конянг за нейното критично четене на ръкописа. Това изследване беше подкрепено с безвъзмездни средства от Националната изследователска фондация на Корея (NRF), финансирани от Министерството на науката и ИКТ (No. 2015R1A5A1009701) и Министерството на образованието (No. NRF-2017R1A6A1A03015713). Това изследване беше подкрепено и с безвъзмездна помощ от корейския проект за научноизследователска и развойна дейност в областта на здравните технологии, финансиран от Министерството на здравеопазването и благосъстоянието, Република Корея (№ HI17C1238).