Дейвид Й. Греъм

1 Медицински отдел, Медицински център за ветерани по въпросите на Майкъл Е. ДеБейки и Медицински колеж Бейлор, Хюстън, Тексас, САЩ

Sun-Young Lee

2 Катедра по вътрешни болести, Медицинско училище в Университета Конкук, 120-1 Neungdong-ro, Сеул 143-729, Корея

Резюме

Заден план

През 1834 г. Еберле отбелязва, че бисмутът, предимно като бял оксид, е въведен в медицината през 1697 г. от Якоби и че по-късно неговата употреба е популяризирана от д-р. Одие от Женева и Де ла Рош, от Париж 1. През 19-ти век висмутовите соли се използват широко и успешно в гастроентерологията 2. Висмутът продължава да се използва като първична или адювантна терапия при диспепсия и пептична язва, докато бъде заменен последователно с антиациди, антагонисти на хистамин-2 рецептора и инхибитори на протонната помпа (PPI). Бисмут също има дълга история на употреба като антимикробно средство, особено за лечение на сифилис 3. В Съединените щати бисмутовият субсалицилат (напр. Като Pepto Bismol) също се използва за диспепсия и диария и по-късно за лечение и профилактика на диария при пътуващи 4. При пътуващи диария бисмутът е показал, че функционира като локално антимикробно средство, като по този начин свързва употребата му като антиинфекциозно с него последваща употреба за лечение на язвена болест, свързана с H. pylori .

Най-широко използваните форми на бисмут, използвани за гастроентерологията по времето на откриването на H. pylori, са бисмутов субнитрат, субсалицилат и субцитрат. През 70-те години Gist-Brocades въвежда патентован препарат от колоиден бисмутов субцитрат (De-Nol) като противоязвена терапия от Gist-Brocades през 70-те години. Оригиналната формула De-Nol представлява колоидна суспензия в амонячна вода и има много остър мирис на амоняк. Това беше и време на голям интерес към патогенезата на язвата и лечението на язвата. Много групи също бяха активни в изследването на язва при експериментални животни. Показано е, че колоидният бисмутов субцитрат може да покрива и по този начин потенциално да предпазва язвената основа, свойство, което не се наблюдава при други бисмутови препарати 8-11. С течение на времето списъкът с неговите свойства, потенциално важни при лечението на пептична язва, нараства (каре 1) 12 .

Клетка 1

Фармакодинамични свойства, докладвани за бисмутов субцитрат

Бактерициден ефект върху H. pylori

Свързване с основата на язвата

Инактивиране на пепсин

Свързване на жлъчните киселини

Стимулиране на биосинтеза на простагландин

Потискане на биосинтеза на левкотриен

Стимулиране на комплексацията със слуз

Инхибиране на различни ензими

Свързване на епителния растежен фактор

Стимулиране на страничния епителен растеж

Бисмут в ерата на новите концепции относно патогенезата и лечението на пептична язва

Бисмутова четворна терапия за ерадикация на H. pylori

Започвайки от средата до края на 80-те години, имаше множество клинични проучвания, опитващи се да излекуват инфекции с H. pylori 12. Когато един антибиотик се оказа неефективен, бяха изпробвани двойни и тройни лекарствени терапии и в крайна сметка ефективна схема, състояща се от бисмутов субцитрат, тетрациклин и метронидазол беше идентифицирана от Том Бороди в Австралия 12; 24; 25. Това първоначално проучване използва бисмутов субцитрат 120 mg и тетрациклин 500 mg, както два пъти дневно. в продължение на 28 дни и метронидазол 200 mg еднократно за 14 дни. Те съобщават за успеваемост от 94 от 100 субекта. Впоследствие беше установено, че резистентността към метронидазол намалява ефективността на схемите. Въпреки това, добавянето на PPI доказа, че повишава неговата ефективност, независимо от наличието или отсъствието на резистентност към метронидазол 26; Схемата, често наричана бисмутова четворна терапия, се състои от PPI, бисмут, метронидазол и тетрациклин. Дозите, продължителността на терапията и приложението по отношение на храненията се различават, както ще бъде обсъдено по-долу.

Антимикробната резистентност обикновено прави този антибиотик неефективен при резистентни инфекции (напр. Функционално отпада от режима). Фактът, че добавянето на PPI изглежда отрича ефекта от резистентността към метронидазол, предполага, че метронидазолът е вероятно ненужен и че комбинацията от компоненти на PPI, бисмут и тетрациклин може да е достатъчна. Тази хипотеза е изследвана при 44 пациенти с язвена болест, които са получавали или тетрациклин 500 mg, и бисмутов субсалицилат (Pepto Bismol) 2 таблетки, и двата пъти. със или без омепразол 40 mg сутринта в продължение на 14 дни. Общият процент на излекуване е 48%, което е клинично неприемливо ниско. Добавянето на омепразол обаче успя да удвои ефикасността на двойната терапия с тетрациклин и бисмут (Фигура 1) 28 .

висмутовата

Пациентите с пептична язва са получавали TCN (тетрациклин HCl 500 mg веднъж дневно и BSS (бисмутов субсалицилат (Pepto Bismol) 2 таблетки на ден с или без Omp (омепразол 40 mg сутринта) в продължение на 14 дни).

Данни от Al-Assi MT, Genta RM, Graham DY. Кратък доклад: Омепразол-тетрациклиновите комбинации са недостатъчни като терапия за инфекция с Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 259-262.

Дори и днес остава неясно как PPI помага за преодоляване на резистентността към метронидазол. Метронидазолът е пролекарство, активирано от ензими в бактериалната клетка. Резистентността, оценена in vitro, е свързана с инактивиране на един или повече от тези ензими. Част от неговата ефективност може да бъде актуална и концентрацията на метронидазол в стомаха е много висока, което предполага, че все още разпознатите ензимни пътища в бактериалната клетка остават или стават активни при повишено рН. Способността за частично преодоляване на резистентността зависи както от дозата на метронидазол, така и от продължителността на лечението 29-33. Също така не е ясно дали способността за преодоляване на ефекта на резистентност към метронидазол е до голяма степен ограничена до схеми, съдържащи бисмут, или дори до схеми, съдържащи бисмут - тетрациклин. Проучването на Homer изследва омепразол, метронидазол и амоксицилин (т.е. без бисмут) и също така показва цялостен ефект на дозата и продължителността върху ефективността, но ползата не е пряко свързана с подобрените резултати при резистентни щамове 34 .

Терапията се състоеше от тетрациклин HCL 500 mg и бисмутов субсалицилат (Pepto Bismol) 2 таблетки, и двата пъти. с храна, плюс метронидазол 500 mg t.i.d. и омепразол 20 mg в м.д. . Данни от Graham DY, Osato MS, Hoffman J, et al. Метронидазол, съдържащ четирикратна терапия за инфекция с устойчив на метронидазол Helicobacter pylori: проспективно проучване. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 745-750.

Ефектът на резистентността към метронидазол, изследван чрез мета-анализ

Редица мета-анализи, включващи бисмутова четворна терапия, са фокусирани върху разбирането на резултатите от гледна точка на антимикробна резистентност (например 31-33; 37). Благоприятният ефект от добавянето на PPI във връзка с резистентността към метронидазол е потвърден в анализ на 93 проучвания (10 178 участници), които показват, че резистентността към метронидазол намалява ефикасността на терапията с бисмут, метронидазол и тетрациклин (с различна продължителност и дозиране) средно с 26% . Намалението е само 14% след добавянето на инхибитор на стомашната киселина и се стига до заключението, че дори в райони с високо разпространение на резистентност към метронидазол, четворният режим плюс PPI унищожава повече от 85% от инфекциите с H. pylori, когато се дава за 10 -14 дни 37 .

Изчисляване на ефективността на бисмутовата четворна терапия

В повечето западни страни и в Корея и Китай незадоволителният резултат от четирикратната терапия с бисмут (например 38; 39. Подобни изчисления могат да се направят теоретично за бисмутовата четворна терапия въз основа на продължителността и ефективността на терапията при наличие на резистентност към метронидазол. За съжаление, има оскъдни данни дори от западни страни и по същество от области, където тетрациклиновата резистентност вероятно ще бъде проблем (например Иран или Турция).

Формулата е [(степен на успех с чувствителни щамове, умножена по пропорция с чувствителни щамове) + (степен на успех при устойчиви щамове, пропорция на време с резистентни щамове) = резултат по протокол].

Придържане (съответствие) с бисмутова четворна терапия

Спазване на протокола

Много анти-Н. схемите на pylori са донякъде сложни и изискват прием на лекарства 2 до 4 пъти дневно. За да се постигнат високите степени на успех, отчетени в клинични проучвания, е важно както клиницистът, така и пациентът да се придържат към детайлите на успешните протоколи. Произволните промени в протокола (напр. Доза, продължителност, формулировка) са подобни на произволни промени в публикувана рецепта за френски хляб и след това са изненадани, когато продуктът е по-малък от очакваното. Фигура 4 показва резултата (ITT) от рамената на бисмутовата четворна терапия от скорошни сравнителни проучвания с наследствена тройна терапия 42. Когато се изследват подробностите на проучванията, човек открива, че така наречената бисмутова четворна терапия често се различава по отношение на дадени дози. Тези проучвания използват или 7 или 10 дни, за да бъдат същите като тройната терапия, въпреки доказателствата, че всички тези режими се справят по-добре с 14 дни.

Данни от Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Ерадикация на Helicobacter pylori с капсула, съдържаща бисмутов субцитрат калий, метронидазол и тетрациклин, прилагани с омепразол, в сравнение с тройна терапия на базата на кларитромицин: рандомизирано, отворено, неинфериорно проучване, фаза 3. Lancet 2011; 377: 905-913; и оригинални учебни публикации.

От първата част на тази статия може да се очакват изключителни резултати от бисмутовата четворна терапия и тук нито 7, нито 10 дневни режими осигуряват приемливо високо намерение за лечение на успеха. Пример е 14-дневно изпитване за лечение, използващо формулировка, в която антибиотиците и бисмутът се съдържат в същите капсули (т.е. Pylera) и омепразол 20 mg два пъти дневно. 43. Въведени са четиридесет и седем субекта и 12 (25.5%) не са успели да поемат планираните 14 дни терапия. Най-често за ранно спиране е наличието на нежелано събитие. Както може да се очаква, успехът на лечението се увеличава с увеличаване на продължителността на терапията (Таблица 1, Фигура 5) 43. Степента на излекуване ITT е 70% и PP е> 95%. Всички с щамове, устойчиви на метронидазол, които са завършили терапията, са излекувани.

Терапията се състоеше от бисмутова четворна терапия (Pylera) плюс омепразол 20 mg два пъти дневно. за 14 дни. Тридесет и девет процента от култивираните щамове са били устойчиви на метронидазол. Всички (100%) от тези, които получават терапия в продължение на 14 дни с резистентни щамове, са излекувани. Продължителността на терапията се определя от пациента въз основа на отнемане поради странични ефекти или други причини. Показва се броят и успехът за всяка продължителност.

Данни от Salazar CO, Cardenas VM, Reddy RK, Dominguez DC, Snyder LK, Graham DY. По-голям от 95% успех с 14-дневна бисмутова четворна анти-Helicobacter pylori терапия: Пилотно проучване в американските испанци. Helicobacter 2012; 17: 382-389.