диета

ПОКАНА ЗА ХАРТИ

Свържете се с нас

Редакция на International Journal of Neurology Research
ACT Publishing Group Limited
Адрес: UNIT E, A1, 7/F, Cheuk Nang Plaza, 250 Hennessy Road, Wanchai, Хонг Конг.
Имейл: [email protected]

  • У дома
  • относно
  • Влизам
  • Регистрирам
  • Търсене
  • Текущ
  • Архиви

Святлана V Hrynevich, Tatyana V Waseem, Сергей V Fedorovich

Святлана V Hrynevich, Tatyana V Waseem, Сергей V Fedorovich, Лаборатория по биофизика и инженерство на клетки, Институт по биофизика и клетъчно инженерство, Академическа ул., 27, Минск 220072, Беларус

Изявление за конфликт на интереси: Авторът (ите) декларира (и), че няма конфликт на интереси по отношение на публикуването на тази статия.

Кореспонденция на: Сергей V Федорович, Институт по биофизика и клетъчно инженерство, ул. Академическая, 27, Минск 220072, Беларус.
Имейл: [email protected]
Телефон: + 375-172-84-2252
Факс: + 375-172-84-2359

Получено: 17 октомври 2016 г.
Ревизиран: 20 ноември 2016 г.
Прието: 23 ноември 2016 г.
Публикувано онлайн: 16 декември 2016 г.

РЕЗЮМЕ

Кетогенната диета е заместване на въглехидратите с мазнини в ежедневната храна. Този подход е предложен за лечение на различни мозъчни заболявания, включително болестта на Паркинсон, рак, травма, обаче. в момента е одобрен само за лечение на епилепсия и болест на Алцхаймер. Кетонните тела се синтезират от мазнини в черния дроб. Обикновено те включват β-хидроксибутират (BHB), ацетоацетат и ацетон. BHB и ацетоацетатът могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и се използват от невроните като гориво. Смята се, че полезните свойства на кетогенната диета могат да се обяснят с умерено повишаване на плазмената концентрация на кетонните тела. Потенциално кетонните тела могат да влияят на невроните на три различни нива. (1) Те могат да бъдат енергийни субстрати и могат да променят няколко метаболитни пътища; (2) Те могат да бъдат сигнални молекули, например поради свързване със специфична плазмена мембрана; (3) Те могат да повлияят на невроните на епигенетично ниво, тъй като BHB е признат за инхибитор на хистон деацетилаза. Предложени са няколко молекулярни механизма за обяснение на полезните свойства на кетонните тела. Основният механизъм обаче все още е дискусионен въпрос. Най-вероятно са включени различни метаболитни и сигнални пътища.

Ключови думи: Кетогенна диета; Кетонни тела; Епилепсия; Припадъци; Болест на Алцхаймер

Hrynevich SV, Waseem TV, Fedorovich SV. Кетогенна диета като възможност за лечение на различни заболявания на ЦНС. International Journal of Neurology Research 2016; 2 (3-4): 285-290 Достъпно от: URL: http://www.ghrnet.org/index.php/jnr/article/view/1905

Кетогенна диета и кетонни тела

Предполага се, че промените в приема на храна могат да повлияят на протичането на различни мозъчни заболявания, свързани с промени в метаболизма. Най-важният пример за диетично лечение с доказана ефикасност за неврологични състояния е кетогенната диета с високо съдържание на мазнини и ниско съдържание на въглехидрати, която се използва при пациенти с рефрактерна епилепсия. Този подход е предложен и за лечение на други невродегенеративни заболявания, включително болестта на Паркинсон и амиотрофичната латерална склероза. Междувременно, въпреки изобилието от предложени хипотези, все още няма консенсус относно основните молекулярни механизми, лежащи в основата на защитното действие на кетогенната диета [6,9-11].

През 1920-30-те години епилептичните състояния са били лекувани с относително малко антиконвулсивни лекарства със слаба сила. В резултат на това през 1921 г. в клиниката на Mayo (САЩ) Уайлдър разработва кетогенна диета за лечение на рефрактерни форми на епилепсия при деца. Тази диета строго ограничава приема на въглехидрати, протеини, общо количество калории и течности и значително увеличава приема на мазнини до около 90% от калоричната стойност [12].

Терапевтичният ефект на тази диета се основава на факта, че хранителните вещества и метаболитните субстрати могат да упражняват дълбоки ефекти върху невропластичността, динамиката на нервната мрежа и свойствата на клетките да подобряват и нормализират тяхното функциониране. Има много клинични и лабораторни данни, свързани с дефекти в енергийния метаболизъм с широк спектър от патологични състояния [10].

Класическата кетогенна диета съдържа въглехидрати и мазнини в съотношение 1: 4. Това внезапно намаляване на порцията въглехидрати води до намаляване на приема на глюкоза. Кетонните тела (ацетоацетат и β-хидроксибутират), образувани от мастни киселини, постъпващи в черния дроб, поддържат клетъчния метаболизъм вместо глюкоза. Основното количество енергия се изразходва за поддържане на функционирането на невроните, тъй като невроните имат висока скорост на енергиен метаболизъм [13].

През последните десетилетия изследователите са идентифицирали множество механизми, благодарение на които кетогенната диета може да има невропротективно действие. Първата характерна черта на кетогенната диета е повишаването на нивата на плазмата и церебралните кетонни тела. Доказано е, че кетонните тела имат невропротективни свойства поради увеличаване на нивото на АТФ и намаляване на синтеза на реактивни кислородни видове (ROS) чрез засилване на NADH окислението и инхибиране на образуването на митохондриални пори [10,14]. Кетогенната диета стабилизира синаптичните функции и стимулира митохондриалната биогенеза [15].

Втората основна биохимична характеристика на кетогенната диета е регулирането на гликолитичния път надолу. Това от своя страна може да доведе до потискане на припадъците [16]. В същото време връзката между намаляването на калориите и механизмите на действие на кетогенната диета остава противоречива [15], очевидно намаляването на нивата на глюкозата в кръвта се наблюдава и в двата случая. В полза на това предположение беше показано, че 2-дезокси-D-глюкозата, аналог на глюкозата, блокираща глюкозо-6-фосфатна изомераза и по този начин инхибирайки гликолизата, потиска епилептогенезата в модела на възбуждане на амигдала при плъхове чрез намаляване на експресията на мозъка- производен невротрофичен фактор и неговия първичен рецептор, тирозин киназа В [9,10,17]. Няколко други важни механизма на невропротекция, медиирани от ограничаване на калориите, включват подобряване на митохондриалната функция и намаляване на оксидативния стрес (както правят кетоните и полиненаситените мастни киселини), намаляване на дейностите на апо-апоптотичните фактори и инхибиране на възпалителни медиатори като интерлевкини и фактор на туморна некроза алфа [15]. Освен това на нивото на организма е известно, че намаляването на калоричната стойност увеличава продължителността на живота при различни видове, включително примати [15].

Кетогенната диета се използва широко при пациенти с различни епилептични синдроми, но трябва да се използва с повишено внимание поради странични ефекти като дехидратация, хипогликемия, нефролитиаза, ацидоза, хиперлипидемия и кардиомиопатия. С оглед на това в момента се използват различни модификации на класическата кетогенна диета [11,12]. Модифицираната диета на Аткинс и лечението с нисък гликемичен индекс (LGIT) са доста по-малко радикални и по-леки варианти на кетогенната диета. Счита се, че използването на средноверижни триглицериди в кетогенната диета осигурява по-високите нива на кетонни тела в кръвта в сравнение с нисковерижните триглицериди [11]. Освен това няколко предприятия произвеждат продукти за клинично хранене на основата на каприлова киселина. Счита се, че начинът на действие на този продукт е почти идентичен с този на диетата, базирана на средноверижни триглицериди [18,19].

Антиепилептични ефекти на кетогенната диета

Кетогенната диета е полезна възможност за лечение на пациенти с рефрактерна епилепсия, включително някои видове епилепсия при кърмачета и малки деца, изискващи скъпо лечение. Според консервативните оценки неговата ефективност е сравнима с тази на фармакологичните антиконвулсанти [14]. Използва се за пациенти от всички възрастови групи. Модификациите на класическата кетогенна диета позволяват по-широкото й използване при пациенти с други невродегенеративни заболявания като болест на Паркинсон, мозъчно увреждане, аутизъм, главоболие, мигрена, захарен диабет тип 2 [11,14].

Изследванията на кетогенната диета, като се имат предвид нейните механизми на действие, ще допринесат за по-доброто разбиране на процеса на епилептогенеза. Въпреки това тези механизми не са напълно установени.

Първоначалните опити за определяне на антиконвулсивния механизъм на действие на кетонните тела са неуспешни. При електрофизиологични експерименти ниските милимоларни концентрации на β-хидроксибутират и ацетоацетат не повлияват възбудимостта на невроните или синаптичното предаване в хипокампуса [17,24]. По-новите данни обаче показват, че други подкоркови структури могат да бъдат от решаващо значение за модулацията на припадъчната активност.

Въпреки че ацетонът демонстрира широк спектър от антиконвулсантни свойства при животински модели, кетогенната диета при същите тестове не осигурява подобно ниво на защита (по-специално по отношение на гърчове, индуцирани от пентилентетразол при мишки). Изглежда, че ацетонът и кетогенната диета имат различни механизми на антиконвулсивно действие [9,10]. Освен това плазмените нива на ацетон при плъхове, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, са 10 пъти по-ниски от терапевтичните нива (> 2 тМ), дори в присъствието на инхибитор на метаболизма на ацетон [9,17]. Обратно, резултатите от протонната магнитно-резонансна спектроскопия при пациенти с епилепсия разкриват, че концентрацията на ацетон в мозъка се контролира напълно от кетогенната диета и се задържа на приблизително 0,7 mM [9,10]. По този начин въпросът за участието на ацетона в антиепилептичните ефекти на кетогенната диета все още не е отговорен.

На този етап от клиничните проучвания се идентифицират няколко потенциални механизма на антиконвулсивно действие на кетогенната диета: промяна в нивата на арахидонат, повишаване на нивата на GABA, инхибиране на натоварването на синаптичните везикули с глутамат, активиране на KATP каналите и инхибиране на ендоцитозата [6, 11,14,25-27]. По-нататъшното проучване на тези механизми ще изясни потенциала за клинично приложение на кетогенната диета и може да идентифицира нови цели за бъдещо развитие на терапиите.

Кетогенна диета при болестта на Алцхаймер

Проучванията показват повишена невронална възбудимост при пациенти с болестта на Алцхаймер (AD) [22]. Докато значителните патологични процеси при болестта на Алцхаймер включват дегенерация на неврони, свързани с натрупване на анормални клетъчни продукти, като фибриларни плаки и заплитания, последните данни сочат промени в функционирането на невронната мрежа и митохондриалната хомеостаза [28-30]. Тази гледна точка се подкрепя от висока честота на атаки, подобна на тази при епилептични припадъци при пациенти с AD в сравнение със здравата популация [22]. Освен това беше показано, че хипометаболизмът играе важна роля в патогенезата на AD [18]. По този начин има обосновка за хипотезата, че кетогенната диета може да повлияе положително на пациенти с AD [31], в допълнение към потенциалните ползи за предотвратяване на стареенето.

Понастоящем данните от клиничните проучвания са двусмислени, но обещаващи. Рандомизирано, двойно, плацебо-контролирано проучване, насочено към оценка на нивата на триглицеридите със средна верига, образувани по време на кетогенната диета, показва значително подобрение на когнитивните функции при APOε4-отрицателни пациенти с болестта на Алцхаймер, но не и при пациенти с APOε4 мутации [10]. Счита се, че значителното клинично подобрение е вторично спрямо подобряването на митохондриалната функция, тъй като кетонните тела, по-специално β-хидроксибутират, предпазват от токсичните ефекти на β-амилоида в невроналната култура [10]. Кетогенната диета всъщност може да намали количеството на β-амилоида [10,22]. Интересното е, че други диети като средиземноморската диета имат някои обнадеждаващи резултати при АД, вероятно чрез намаляване на системното възпаление и увеличаване на метаболитните функции [10].

По този начин има все повече доказателства, че кетогенната диета може да бъде ефективна за лечение на АД чрез различни механизми, индуцирани от метаболизма, които намаляват оксидативния стрес и невро възпалението, а също така подобряват биоенергийните показатели, главно чрез подобряване на функционирането на митохондриите. Резултатите от животински модели обаче трябва много внимателно да се екстраполират на хората поради гореспоменатото несъответствие в клиничната ефикасност и нежеланите странични ефекти. Например в някои модели на гризачи се съобщава за неблагоприятни ефекти, причинени от ограничаване на калориите [15]. В хипокампуса бяха открити анормални морфологични промени на синапсите в молекулярния слой на СА1 [31].

Невропротективни свойства на кетонните тела, общи за различни заболявания на ЦНС

Показано е, че кетогенната диета може потенциално да се използва за лечение на доста голям списък от заболявания на ЦНС. Освен епилепсията и болестта на Алцхаймер, разгледани по-горе, това включва болестта на Паркинсон, амиотрофичната латерална склероза, различни видове рак на мозъка, аутизъм, депресия, мигрена и черепно-мозъчна травма [10]. Това предполага, че кетонните тела могат да активират защитни механизми, които са общи за различни заболявания. Какви биха могли да бъдат те?

Първо, BHB е по-ефективен енергиен субстрат от глюкозата [6,33]. Кетонните тела могат да стимулират митохондриалната биогенеза чрез активиране на гени, кодиращи митохондриални ензими и протеини, участващи в поддържането на енергийния метаболизъм [6]. Освен това кетоните увеличават концентрациите на междинни метаболити, влизащи в цикъла на лимонената киселина, последвано от 16-кратно повишаване на нивата на ацетил-КоА.

На трето място, кетонните тела подобряват превръщането на глутамат в GABA с последващо усилване на GABA-медиирано инхибиране [6].

Четвърто, апоптотичната клетъчна смърт се смекчава при приемане на кетонни тела [6,9]. Механизмите включват намаляване на активирането на каспаза-3, повишаване нивото на калбиндин протеин и предотвратяване на натрупването на клъстерин.

Пето, мозъчният метаболизъм на кетоните подобрява мозъчния кръвоток [6,23].

Всички споменати механизми могат да бъдат приписани на регулацията на метаболитно ниво. В същото време откриването на G-протеинови рецептори за BHB върху плазмената мембрана на невроните [36,37] предполага сигнална функция за кетонните тела. Следователно е напълно възможно BHB да действа на нивото на вътреклетъчната сигнализация. Това може да представлява шестият защитен механизъм, общ за различните патологии.

Седмо, кетонните тела могат да действат на епигенетично ниво. Установено е, че BHB е високоефективен естествен инхибитор на хистонова деацетилаза. Инхибирането на хистоновата деацетилаза от своя страна засилва дейностите на антиоксидантните ензими [38].

Възможни алтернативи на кетогенната диета

Въпреки широкия спектър от потенциални индикации за употреба, определени за тази опция за лечение, тя все още има редица ограничения. Придържането към кетогенна диета може да бъде трудно за пациентите, тъй като влияе неблагоприятно на черния дроб и бъбреците [6,39-41]. За съжаление, поради липсата на определена цел и недостатъчни познания относно механизмите на действие, смяната на кетогенната диета с друг фармакологичен агент се смята за невъзможна. Кетогенната диета обаче може да бъде подобрена по друг начин.

Ако приемем, че ограничаването на гликолизата и използването на негликолитични енергийни субстрати от невроните лежат в основата на механизма на действие на кетогенната диета, вероятно тази възможност за лечение може поне частично да бъде заменена с пируват. В подкрепа на това предположение ние показахме, че пировиноградната киселина, както и BHB, инхибират ендоцитозата [27]. Установено е, че пируватът подобрява компрометираните когнитивни способности в модела на болестта на Алцхаймер и показва антиепилептични свойства [42,43].

В мозъка лактатът е естествен негликолитов енергиен субстрат [44,45]. По време на физическа активност се произвеждат големи количества млечна киселина, което показва, че упражненията също могат да имат ефекти, подобни на тези на кетогенната диета. Тази хипотеза се подкрепя от наскоро публикувани резултати, показващи, че физическата активност наистина има невропротективен ефект [45,46].

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от Белорусската републиканска фондация за основно разследване (безвъзмездна помощ B13-066) Финансиращите агенции не участваха в проектирането на проучвания, в събирането, анализа и интерпретацията на данните, в писането на доклада и в решението за представяне статията за публикуване.