Клинично значение на активността на 5a-редуктазата

5a-редуктаза (5AR) е ензимът, който катализира превръщането на (наред с други):

5a-редуктазната

  • Тестостерон → 5a-DHT
  • Андростендион → андростерон
  • Кортизол → ало-тетрахидрокортизол

Измервайки нивата на горните хормони и метаболити в урината и кръвта, можем да определим количествено 5AR активността. В урината обикновено се използват две съотношения за оценка на активността на 5AR:

  • Андростерон: етиохоланон
  • Ало-тетрахидрокортизол: тетрахидрокортизол

Хормонална регулация на 5AR

Дехидроепиандростеронът (DHEA) регулира активността на 5AR. 1 Прогестеронът инхибира активността на 5AR.2 Тези два хормона могат лесно и точно да бъдат оценени на 24-часов профил на хормона на урината.

Повишена активност на 5a-редуктаза

Повишената активност на 5AR е свързана със затлъстяване и инсулинова резистентност както при мъжете, така и при жените.3 При жените повишената активност на 5AR е свързана със синдрома на поликистозните яйчници (СПКЯ) и хирзутизма.4 При мъжете повишената активност на 5AR е свързана с доброкачествената хипертрофия на простатата (ДПХ ) и преждевременно плешивост.4

5-α редуктазни инхибитори

Известно инхибиране на 5AR може да е желателно, когато се види, че активността на 5AR е доста повишена. Естествените 5AR инхибитори могат да осигурят ефективно умерено инхибиране, без да изключват напълно 5AR, което се наблюдава при 5AR инхибиращи лекарства. Естествените 5AR инхибитори включват:

  • Гама-линоленова (GLA), докозахексаенова киселина (DHA) и други мастни киселини. 5,6]
  • Serenoa repens (Saw palmetto) 7,8,9,10
  • Цинк 11,12

Изследванията върху ефектите на цинка върху 5AR показват, че неговите инхибиторни ефекти могат да бъдат засилени от витамин В6. Добавките, съдържащи силно концентрирани екстракти Saw Palmetto, могат да доведат до свръх инхибиране на 5AR. Активността на 5AR може да се наблюдава в 24-часов профил на хормона на урината.

Прекомерното инхибиране на 5AR намалява производството на дихидротестостерон (DHT), което води до повишени нива на тестостерон. Последвалата ароматизация на тестостерон и естрадиол може да причини гинекомастия, известен страничен ефект на 5AR инхибиторните лекарства.

Finasteride® и Dutasteride®

Патентни лекарства, които инхибират 5AR, се използват за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия, рак на простатата и плешивост (андрогенна алопеция). Две от тези патентни лекарства са финастерид (Proscar®, Propecia®) и дутастерид (Avodart®). В момента милиони мъже по света приемат тези лекарства (както и добавките, споменати по-горе), за да инхибират 5AR ензима и да намалят производството на 5a-DHT. Има доказателства, които предполагат, че един от най-мощните инхибитори, финастерид, може да причини остатъчна импотентност след прекратяване на лечението и евентуално рак на гърдата при мъжете.13,14 Финастерид е на пазара от началото на 90-те години.

Рисковете от нежелани лекарствени реакции (НЛР) към 5AR инхибитори се увеличават с дозата. Честите НЛР с тези лекарства включват импотентност, намалено либидо и намален обем на еякулата. Редките НЛР включват чувствителност и уголемяване на гърдите и алергична реакция.

Трябва ли да забраним производството на DHT?

Докато 5a-DHT е замесен в плешивостта при мъжете и доброкачествената хипертрофия на простатата, истинската грижа е ракът на простатата. Още през 1986 г. някои заподозряха, че 5a-DHT може да е основен фактор, допринасящ за растежа на рака на простатата.15. 5a-редуктазата (5AR) е отговорна за превръщането на тестостерона в 5a-дихидротестостерон (5a-DHT). 5a-DHT е около три пъти по-мощен от тестостерона поради по-големия си афинитет към андрогенните рецептори.16 Въпреки това, скорошни проучвания корелират ниските нива на DHT с намалената преживяемост при пациенти с рак на простатата.17,18,19 Интересното е, че проучване от 2008 г. че даването на тестостерон на възрастни мъже, които са имали по-ниски нива на тестостерон и повишени нива на DHT, е довело до намалени плазмени нива 5a-DHT.20 Друго проучване през 2007 г., 15-годишно проследяване на мъже с рак на простатата, проучване показва доказателства, че ниският DHT е свързан с намалена преживяемост при рак на простатата. 21.

Прекомерно инхибиране на 5α-редуктазната активност

Докато 5a-DHT се счита за потенциална причина за пролиферация и растеж в простатата, неговият метаболит 5a-андростан-3b, 17b-диол (3b-адиол) е диференциращ агент, който активира естрогенния рецептор бета (ERb) и може да помогне предотвратяване на рак. Следователно е необходимо повишено внимание при инхибиране на 5AR, тъй като без адекватно DHT производството на 3β-адиол също може да бъде свръх инхибирано.

Изследванията относно ползите от адекватния 3β-адиол нарастват. 3β-адиолът е андроген, който стимулира само естрогенния рецептор бета (ERb), който има антипролиферативни и редиференциращи дейности. Наред с други функции, ERb помага за регулиране на растежа и диференциацията на простатата. 23,24,25,26 ERb също е важен модулатор на стресовата реакция в мозъка. 27,28 Прекомерното инхибиране на 5AR може да доведе до недостатъчно стимулиране на ERb, промяна на баланса на пролиферативна/антипролиферативна активност в простатата и другаде.

Тежките метали, като кадмий и арсен, също могат да инхибират производството на 3β-адиол. 29,30 Тези тежки метали са свързани с повишен риск от рак на простатата.

Друг метаболит на 5a-DHT, 5a-androstane-3a, 17b-diol (3a-Adiol), е форма за съхранение на 5a-DHT и лесно се „връща обратно“ до 5a-DHT.28 В момента изглежда, че получете точна оценка на „общите“ нива на 5a-DHT (действителни и потенциални) 3aAdiol и 5a-DHT трябва да се добавят заедно.

Съотношенията са важни

В проучването Rancho Bernardo, по-високото съотношение на тестостерон към DHT е свързано с 42% намален риск от ДПХ при сравняване на горните 3 квартила с първия квартил (OR 0,58, 95% CI 0,35-0,97, p = 0,04). 31

Изследване от 1996 г. изследва нивата на DHT и тестостерона при мъже, които също са били изследвани за рак на простатата. Съотношението тестостерон/DHT обикновено е по-високо при пациенти с по-напреднали тумори. Имаше обратна връзка между обема на тумора, както се определя от нивото на PSA, и активността на 5AR. 5AR се определя от нивото на DHT и съотношението тестостерон/DHT. Тази тенденция беше най-очевидна при стадий Т-3.32 Т-етап се отнася до нивото на разпространение в простатата и околните тъкани.

Тестване за про- и анти-пролиферативни метаболити

Много ниските нива на активност на 5AR, изразени чрез съотношения в хормоналните панели на урината, могат да показват, че производството на 5a-DHT е доста ниско. Помислете за последващо тестване със серумен тестостеронов метаболитен профил, за да оцените адекватността на производството на 3β-Адиол. Други пациенти, които могат да се възползват от оценката на 3β-Адиол, са тези, които използват 5AR инхибитори, имат повишен тестостерон или PSA, изключително висока 5AR активност или с фамилна анамнеза за рак на простатата.

Този профил включва следните важни съотношения:

  • Тестостерон: 5a-DHT
  • 3β-адиол: (5a-DHT + 3a-адиол)

Като лидер в превантивната медицина, ние сме много заинтересовани от нарастващото множество доказателства, че съотношението 5a-DHT към 3β-адиол може да е много по-важно от абсолютните нива само. Горди сме, че можем да бъдем първата и единствена лаборатория, която направи тестовете за тези метаболити на тестостерона достъпни на пазара. Този тест е разработен от Dawn Huo, PhD и Ray Lian, PhD.

Препратки

Stomati, М., P. Monteleone, et al. Шестмесечно перорално добавяне на дехидроепиандростерон в ранна и късна постменопауза. Гинекол ендокринол. 2000; 14 (5): 342-63.

Cassidenti, D. L., R. J. Paulson, et al. Ефекти на половите стероиди върху активността на кожата 5 алфа-редуктаза in vitro. Акушер гинекол. 1991; 78 (1): 103-7.
Tomlinson, J. W., J. Finney, et al. Нарушеният глюкозен толеранс и инсулиновата резистентност са свързани с повишена експресия на мастна 11бета-хидроксистероидна дехидрогеназа тип 1 и повишена чернодробна 5алфа-редуктазна активност. Диабет. 2008; 57 (10): 2652-60.

Vassiliadi, D. A., T. M. Barber, et al. Повишена активност на 5 алфа-редуктаза и адренокортикално шофиране при жени със синдром на поликистозните яйчници. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (9): 3558-66.

Pham, H. и V. A. Ziboh 5-катализираната от алфа-редуктаза конверсия на тестостерон в дихидротестостерон се увеличава в простатните аденокарциномни клетки: потискане от 15-липоксигеназни метаболити на гама-линоленова и ейкозапентаенова киселини. J Steroid Biochem Mol Biol. 2002; 82 (4-5): 393-400.

Liang T, Liao S. Инхибиране на стероид 5 алфа-редуктаза от специфични алифатни ненаситени мастни киселини. Biochem J. 1992, 15 юли; 285 (Pt 2): 557-62.

Raynaud, J. P., H. Cousse, et al. Инхибиране на 5-алфа-редуктазната активност от тип 1 и тип 2 от свободни мастни киселини, активни съставки на Permixon. J Steroid Biochem Mol Biol. 2002; 82 (2-3): 233-9.

Abe, М., Y. Ito, et al. (2009). Фармакологично значими характеристики на свързване на рецепторите и инхибиторна активност на 5алфа-редуктаза на свободни мастни киселини, съдържащи се в екстракта от палмето. Биол Фарм Бик. 2002; 32 (4): 646-50.

Bayne, C. W., F. Donnelly, et al. (1999). Serenoa repens (Permixon): инхибитор на 5алфа-редуктаза тип I и II - нови доказателства в модел на кокултура на ДПХ. Простата. 2002; 40 (4): 232-41.

Habib, F. K., M. Ross, et al. Serenoa repens (Permixon) инхибира 5alpha-редуктазната активност на клетъчните линии на рак на простатата на човека, без да пречи на експресията на PSA. Int J Рак. 2005; 114 (2): 190-4.

Om, A. S. и K. W. Chung. Хранителният дефицит на цинк променя 5 алфа-редукция и ароматизиране на тестостерон и андроген и естроген рецептори в черния дроб на плъх. J Nutr. 1996; 126 (4): 842-8.

Stamatiadis, D., M. C. Bulteau-Portois, et al. Инхибиране на активността на 5 алфа-редуктаза в човешката кожа от цинк и азелаинова киселина. Br J Dermatol. 1988; 119 (5): 627-32.

MHRA съвети за безопасност на лекарствата: Финастерид и потенциален риск от рак на гърдата при мъжете. http://www.nelm.nhs.uk/en/NeLM-Area/Evidence/Patient-Safety/MHRA-drug-safety-advice-Finasteride-and-potential-risk-of-male-breast-cancer/ Актуализиран декември 4, 2009. Достъп до 4 януари 2010 г.

Шведска опаковка за Propecia 1mg. http://www.lakemedelsverket.se/SPC_PIL/Pdf/humpil/Propecia%201%20mg%20tablet.pdf. Достъп до 4 януари 2010 г.

Petrow, V. Хипотезата за дихидротестостерон (DHT) за рак на простатата и нейните терапевтични последици. Простата, 1986 г.; 9 (4): 343-61. Нишияма, Т., Т. Икараши и др. Промяната в нивото на дихидротестостерон в простатата преди и след терапията с андрогенна депривация във връзка с агресивността на рака на простатата, използвайки оценката на Gleason. J Urol. 2007; 178 (4 Pt 1): 1282-8; дискусия 1288-9.

Wright, A. S., L. N. Thomas, et al. Относителна сила на тестостерона и дихидротестостерона при предотвратяване на атрофия и апоптоза в простатата на кастрирания плъх. J Clin Invest. 1996; 98 (11): 2558-63.

Nishiyama, T., T. Ikarashi, et al. Асоциация между нивото на дихидротестостерон в простатата и агресивността на рака на простатата, използвайки оценката на Gleason. J Urol. 2006; 176 (4 Pt 1): 1387-91.

Kjellman, A., O. Akre, et al. Нива на дихидротестостерон и оцеляване при скрининг-открит рак на простатата: 15-годишно последващо проучване. Eur Urol. 2008; 53 (1): 106-11.

Gooren, L. J., F. Saad, et al. Намаляване на плазмените нива на 5alphadihydrotestosterone (DHT) при приложение на тестостерон при възрастни мъже с субнормален плазмен тестостерон и високи нива на DHT. Андрология. 2008; 40 (5): 298-302.

Kjellmen A, et al. Нива на дихидротестостерон и оцеляване при скрининг-открит рак на простатата: 15-годишно последващо проучване. Европейска урология. 2008. януари; 53 (1): 106-11. Epub 2007 26 април.

Dondi, D., M. Piccolella, et al. Естроген рецептор бета и прогресията на рак на простатата: роля на 5алфа-андростан-3бета, 17бета-диол. Endocr Relat Рак. 2010; 17 (3): 731-42.

Weihua, Z., R. Lathe, et al. Ендокринният път в простатата, ERbeta, AR, 5alpha-androstane-3beta, 17beta-diol и CYP7B1, регулира растежа на простатата. Proc Natl Acad Sci САЩ. 2002; 99 (21): 13589-94.

Dondi, D., M. Piccolella, et al. Естроген рецептор бета и прогресията на рак на простатата: роля на 5алфа-андростан-3бета, 17бета-диол. Endocr Relat Рак. 2010; 17 (3): 731-42.

Guerini, V., D. Sau, et al. Производното на андроген 5алфа-андростан-3бета, 17бета-диол инхибира миграцията на ракови клетки на простатата чрез активиране на бета подтипа на естрогенния рецептор. Рак Res. 2005; 65 (12): 5445-53.

Oliveira, A. G., P. H. Coelho, et al. 5alpha-Androstane-3beta, 17beta-diol (3beta-diol), естрогенен метаболит на 5alpha-dihydrotestosterone, е мощен модулатор на експресията на ERbeta на естрогенния рецептор във вентралната прострация на възрастни плъхове. Стероиди. 2007; 72 (14): 914-22.

Handa, R. J., T. R. Pak, et al. Алтернативен път за андрогенна регулация на мозъчната функция: активиране на естрогенния рецептор бета от метаболита на дихидротестостерон, 5алфа-андростан-3бета, 17бета-диол. Хорм Бехав. 2008; 53 (5): 741-52.

Handa, R. J., M. J. Weiser, et al. Роля на андрогенния метаболит, 5алфа-андростан-3бета, 17бета-диол, в модулирането на бета-медиираното регулиране на хормоналната стрес-реактивност на естрогенните рецептори. J Невроендокринол. 2009; 21 (4): 351-8.

Чанг SI, Jin B, Youn P, Park C, Park JD, Ryu DY. Индуцирана от арсен токсичност и защитната роля на аскорбиновата киселина в тестисите на мишки. Toxicol Appl Pharmacol. 2007; 218 (2): 196-203.

Принс GS. „Ендокринни разрушители и риск от рак на простатата.“ Endocr Relat Рак. Септември 2008; 15 (3): 649-656.

Parsons, J. K., K. Palazzi-Churas, et al. Проспективно проучване на серумен дихидротестостерон и последващ риск от доброкачествена простатна хиперплазия при мъже, живеещи в общността: Проучването на Ранчо Бернардо. J Urol. 2010; 184 (3): 1040-4.

Gustafsson, O., U. Norming, et al. Нива на дихидротестостерон и тестостерон при мъже, изследвани за рак на простатата: проучване на рандомизирана популация. " Br J Urol. 1996; 77 (3): 433-40.