кетогенна

Разбиране на общия риск - „Гора“ Вместо да се фокусираме върху „LDL дървото“

През последните 5 десетилетия повечето учени в областта на медицината и диетологията се фокусираха върху холестерола на липопротеините с ниска плътност (LDL) като основна причина за коронарна болест на сърцето. Характеризирано като „лош холестерол“, направени са буквално хиляди проучвания с използване на лекарства или диета за намаляване на LDL холестерола и по този начин с надеждата да се намалят инфарктите и смъртността. Докато терапията за понижаване на холестерола се превърна в стандарт на грижа за някои хора с добре дефиниран риск от сърдечни заболявания, този фокус върху холестерола като цяло - и по-специално LDL холестерола - остава много противоречив.

Част от този спор произтича от нашата тенденция като учени да редуцираме проблема до най-простите му компоненти. За съжаление стандартната мярка за LDL холестерол в кръвта е лесна, но неточна (Volek Phinney 2011) и дори когато различните компоненти на LDL в кръвта са точно измерени (Reaven 1993), те представляват само малка част от липидите и други биомаркери на риска от сърдечни заболявания . С други думи, в интерес на „опростяването“, ние погрешно пренебрегнахме останалата част от „гората“ на други рискови фактори, докато се фокусирахме върху LDL холестерола „дървото“.

Преломен момент в разбирането на ограниченията на LDL и сърдечните заболявания дойде с публикуването на Lyon Diet Heart Study (de Lorgeril 1994, 1999). Това рандомизирано проучване постави стандартна диета с ниско съдържание на мазнини срещу средиземноморска диета за хора с предшестващ сърдечен удар. Изследването е спряно след 2,7 години, тъй като се наблюдава драстично намаляване на честотата на повторните инфаркти и общата смъртност в средиземноморската диета. Но за учудване на всички, няма разлика в промените в LDL холестерола между средиземноморските и диетичните групи с ниско съдържание на мазнини. Поне за това проучване на диетата изглежда, че стандартно изчислената LDL стойност нямаше толкова голямо значение. Нито повечето от останалите стандартни биомаркери от онази епоха, които са измерили, показват, че някои много важни двигатели на риска от коронарна болест остават неизмерени. През изминалите 20 години обаче обхватът от фактори, свързани с риска от сърдечен удар, се разшири значително, т.е., гората стана много по-голяма.

В наскоро публикуваните ни едногодишни резултати от проучването за обръщане на диабет IUH/Virta, ние съобщихме за малко, но значително повишаване на средното ниво на LDL холестерол в кръвта при нашите пациенти на добре формулирана кетогенна диета (Hallberg, 2018). В същото време обаче забелязахме значително намаляване на редица рискови фактори за коронарна болест, включително тегло, кръвно налягане и, разбира се, HbA1c. Но сега публикувахме много по-обширен преглед на тези промени на рисковия фактор за тази група от около 200 пациенти след една година лечение с Virta (Bhanpuri 2018). Като моментна снимка на този „изглед на дърво“ спрямо „изглед към гората“, ето две контрастни фигури, които показват колко сложна е тази картина, но също така и моделът на това как тези други рискови фактори се променят независимо от променливата се променя в LDL.

На Фигура 1 може да се види, че броят на пациентите, чийто LDL се е повишил, е бил малко по-голям от броя, чийто LDL е спаднал. На Фигура 2, 14 други рискови фактора са изобразени по същия начин, където числата с подобрен риск далеч надхвърлят тези, показващи отрицателен отговор. От тази гледна точка рискът от сърдечно-съдови заболявания „гора“ показва, че добре формулираната кетогенна диета е много по-здравословна, отколкото би могло да се заключи, като се фокусира върху едно-единствено LDL „дърво“.

Нови резултати от изследването на IUH за обръщане на диабет

Ето таблица с действителните числа за всеки от рисковите фактори, показани на фигурите по-горе, плюс HbA1c и тегло. За всеки фактор показваме промяната между изходното ниво и 1-годишната като процент, P-стойността показва вероятността тази промяна да се случи на случаен принцип (т.е. колкото по-малка е, толкова по-добре) и след това стрелки нагоре или надолу, показващи как тази промяна може да повлияе на общия риск от сърдечни заболявания и смъртност.

И така, защо тези резултати са нови? Две причини. Докато краткосрочните проучвания на кетогенни диети, давани на пациенти с диабет тип 2 с продължителност от няколко седмици (Boden 2005) до няколко месеца (Snel 2009, Lean 2017), демонстрират драстични подобрения в HbA1c и гликемичния контрол, никой не е поддържал тези ползи без тегло възвърнете и/или покачете стойностите на HbA1c след 1 година. Второ, нито едно предварително проспективно амбулаторно проучване с диета с ниско съдържание на въглехидрати не е документирало нещо близо до тази степен (0,6 mM за 10 седмици и 0,3 до 0,4 mM за една година) на трайна хранителна кетоза в толкова голяма кохорта през първите няколко месеца от лечението. Имайте предвид, че само стрелката за изчисления LDL холестерол сочи нагоре, докато всички останали 16 точка надолу. Заслужава да се отбележи също така, че от тези 16 само две имат свързани P-стойности, които са незначителни или гранични. Всички останали посочват, че шансът за случайна грешка е по-малък от 10-5 (което означава по-малко от 1 на десет хиляди). Това от своя страна означава, че тези наблюдения на намален риск са статистически много стабилни.

Тази продължителна хранителна кетоза може да бъде ключов фактор в широкия спектър от намаления на риска, свързани с лечението с Virta. Отдавна се смята, че е вторичен метаболит на окисляване на мазнините от черния дроб, бета-хидроксибутират (BOHB) сега се разбира като мощен епигенетичен сигнал, контролиращ защитните сили на организма срещу оксидативен стрес (Shimazu 2013), възпаление (Youm 2014) и инсулинова резистентност (Newman 2015). Взети заедно, тази комбинация от фармацевтични ефекти на BOHB може да обясни защо лечението с Virta е нова интервенция, която може да осигури стабилни и устойчиви ползи.

Какво всъщност правят липидите в кръвта

Когато мислим за различни тестове като рискови фактори, понякога сме склонни да забравяме какво всъщност правят тези вещества в тялото и защо нивата им се променят (или не), когато променим диетата си. Например, отдавна знаем, че нивата на холестерол и наситени мазнини в кръвта обикновено са независими от това колко от тези хранителни вещества ядем. (Волек Фини, Тъжната сага за наситените мазнини; Волек Фини, Ти не си това, което ядеш). За други основни хранителни вещества като омега-3 мазнини, нивата на кръвта и тъканите са склонни да реагират доста на приема на диети.

Но съвсем различен набор от фактори влизат в игра, когато ядем по-малко енергия, отколкото изгаряме, което принуждава тялото да се потопи в своите енергийни запаси и по този начин да мобилизира телесните мазнини. По подобен начин, когато ограничаваме диетичните въглехидрати, или телесните мазнини, или хранителните мазнини трябва да се превърнат в основния източник на енергия на тялото. Това е най-дълбоко в адаптираното кето състояние, където циркулиращите липиди и кетоните в кръвта (произведени от мазнини в черния дроб) заедно осигуряват 75-85% от енергията на тялото. С други думи, яденето на повече мазнини изисква повече от тях да премине през кръвта. Липопротеините играят критична роля в транспорта на липиди в кръвния поток, така че промените в нуждите от доставка от своя страна ще повлияят на резултатите от лабораторната работа на липопротеините.

В действителност промените в начина, по който тялото обработва, транспортира и използва мазнините за енергия, след като стане кето-адаптиран, са много сложни. В отговор на състоянието на хранителната кетоза хората могат повече от два пъти да увеличат скоростта на окисление на мазнините (т.е. да се използват за гориво) в покой и по време на тренировка (Phinney 1983, Volek Phinney 2012, Volek 2016). Така че, когато комбинирате удвояване на приема на мазнини с удвояване на употребата на мазнини, очевидно много повече мазнини трябва да преминат през кръвния поток. И загадките тук са как и защо това може да бъде постигнато безопасно и как тези драматични промени в транспорта на мазнини се отразяват в стандартен кръвен липиден панел на гладно. Прекарахме няколко десетилетия, изучавайки как тялото се адаптира към добре формулираната кетогенна диета и осъзнаха доста последователен модел за промените в повечето липиди в кръвта, но по-специално несъвместим модел за изчисленото ниво на LDL холестерол. Постоянните промени са:

  • драматично намаляване на серумните триглицериди
  • повишаване на HDL холестерола
  • и същите или по-ниски нива на наситени мазнини в серумните триглицериди

Както беше отбелязано по-горе, единствената непостоянна променлива в този иначе предсказуем модел на промяна е изчисленото ниво на серумен LDL холестерол. При някои хора спазването на кетогенна диета намалява LDL холестерола, а при някои не се променя. Но за справедлив брой хора изчислената стойност на LDL холестерола се повишава, в някои случаи доста. По този начин ключовият въпрос от тази тема е: Колко важен е изчисленият LDL холестерол спрямо другите рискови фактори, които наскоро бяха характеризирани?

Защо LDL холестеролът не е едно число

Има две важни ограничения на често съобщаваното ниво на серумен LDL холестерол. Първо, обичайната тестова процедура всъщност не измерва LDL - тя отчита изчислена стойност въз основа на измервания на общия серумен и HDL холестерол и триглицериди, заедно с редица предположения. И по-специално, когато стойността на триглицеридите претърпи голяма промяна, тя може значително да изкриви изчислената LDL стойност (Volek Phinney 2011). Второ, циркулиращите липопротеинови частици, класифицирани като LDL, всъщност са доста разнообразни по размер и сега се признава, че по-малките, по-плътни частици (които носят пропорционално по-малко триглицериди) са подфракцията, която е свързана със съдови увреждания и сърдечни заболявания ( Остин 1988, Бърнес 2002).

Както беше отбелязано в последните ни данни от проучването, всички измерени от нас биомаркери за сърдечно-съдов риск се движат в благоприятна посока и за повечето от тях промените са статистически значими. Само изчислената стойност на LDL холестерола е тръгнала в „грешната посока“. Но в този случай изглежда, че това се дължи на преминаване към по-голям дял от по-големите частици, тъй като общият брой на частиците не се е променил, средното размерът на частиците се увеличава, докато броят на малките плътни частици значително намалява.

Възпалението като независим рисков фактор за коронарна съдова болест

Идеята, че освен холестерола има и други важни рискови фактори за ССЗ и неговото разпределение между липопротеините, не е нова. Започвайки преди повече от три десетилетия, редица масови изследователи отбелязват, че общият брой на белите кръвни клетки (Yarnell 1985, Kannel, 1992) и след това нивата на c-реактивен протеин (Ridker 1996) изглежда предсказват коронарна болест и смъртност, независимо от холестерола.

Ключовият въпрос дали това е било просто асоциация или причина е разгледан от две големи проучвания. Проучването JUPITER оценява отговора на пациенти с висок CRP, но не повишени нива на LDL холестерол към противовъзпалителните ефекти на лекарството със статини (Ridker 2008). Коронарните събития са значително намалени в рамките на 2 години, но ефектите на статина върху възпалението в сравнение с по-нататъшното намаляване на LDL холестерола не могат да бъдат окончателно разделени. Този въпрос беше разрешен с неотдавнашното проучване CANTOS (Ridker 2017), при което моно-клонално антитяло срещу IL-1 бета намалява коронарния риск с 15% без никакъв ефект върху нивата на LDL холестерол.

За съжаление страничен ефект от антителата, използвани в това проучване (увеличаване на фаталните инфекции), отмени намаляването на риска от коронарна болест, така че проучването CANTOS отговори на важен въпрос, но не предложи терапевтично решение. Това обаче предлага интересна представа за загадката защо проучването за сърдечно-съдови заболявания на Lyon намалява риска от коронарна болест и смъртността. В това проучване нивата на антиоксиданти в кръвта се повишават и гранулоцитите (известни също като бели кръвни клетки) намаляват, което предполага, че диетичната противовъзпалителна интервенция може да има мощни ползи, отсъстващи опасните странични ефекти на противовъзпалителните лекарства.

Погледнато от тази гледна точка, статистически стабилните противовъзпалителни ефекти, наблюдавани в настоящото ни проучване, подчертават очевидно важна част от коронарната болест „рискова гора“, която е независима от холестерола.

Наситени с кръв мазнини и риск от ССЗ

Отдавна е известно, че нивата на наситени мазнини в различни кръвни липидни фракции - и особено 16-въглеродните наситени мазнини, наречени палмитат - корелират с риска от сърдечни заболявания, диабет тип 2 и смъртност (Wang 2003). Преди това публикувахме подробен преглед на тази тема в нашия блог Тъжната сага за наситените мазнини. Ключовият факт, който трябва да се има предвид, е, че докато основният източник на наситени мазнини в кръвта е de novo липогенезата (т.е. производството на мазнини от излишните диетични въглехидрати) (Aarsland 2003), има малко или никаква връзка между наситените с мазнини диети прием и съдържание на наситени мазнини в кръвта. И най-важното, тъй като адаптираното кето състояние удвоява способността на организма да изгаря наситени мазнини за гориво, като в същото време изключва de novo липогенезата, нивата на наситените мазнини в кръвта се намаляват независимо от приема на наситени мазнини с диети (Forsythe 2008 & 2010, Volk 2014). По този начин имаме още една връзка между догмата и данните: рисков фактор, който намалява с добре формулираната кетогенна диета, въпреки хипотезата за диета и сърдечно-съдови заболявания, която се опитва да свърже наситените с хранителни мазнини нива на холестерола в кръвта.

Излизане отвъд единичните биомаркери на сърдечно-съдовия риск

Като се има предвид множеството биомаркери, отразяващи широк спектър от процеси, които допринасят за риска от атеросклероза и коронарна артерия, признанието, че се нуждаем от многофакторно уравнение, което обхваща този хетерогенен процес, вместо да се стремим към един редукционистки подход, най-накрая придобива сила (Yeboah 2016) . Въз основа на публикуваните насоки от 2013 г., Американският колеж по кардиология вече предлага 10-годишен предсказвател на риска от сърдечни заболявания, който включва следните данни:

  • възраст
  • секс
  • раса
  • общ холестерол
  • HDL холестерол
  • LDLВ холестерол
  • систолично кръвно налягане
  • диастолично кръвно налягане
  • диабет
  • пушене
  • употреба на лекарства: статини, хипертония, аспирин

Въз основа на това уравнение, 10-годишният риск от атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване (ASCVD) в нашето скорошно проучване намалява -11,9% (P = 5Г — 10в 10 »Ѓµ). Това е голям благоприятен ефект, изпитан от участниците в нашето проучване, въпреки наблюдаваните промени в изчислените LDL стойности. И това уравнение не отчита подобрения в възпалението и наситените мазнини, които биха намалили това прогнозиране на риска още повече.

Обобщение

Биомаркерите за риск от сърдечно-съдови заболявания представляват нашия научен опит да намерим кристална топка, която предсказва бъдещо заболяване и ръководи рационална терапевтична намеса. В случай, че толкова много различни фактори са свързани с коронарния риск, трябва да избегнем редукционисткото изкушение да се съсредоточим върху едно дърво върху приноса на цялата гора.

В идеалния случай в бъдеще ще имаме резултати по отношение на ССЗ и риск от смъртност от голямо рандомизирано контролирано проучване, което поставя добре формулирана кетогенна диета срещу най-доброто, което обичайните грижи могат да предложат. Междувременно демонстрирахме, че непрекъснатото лечение с грижи, включително хранителна кетоза при пациенти с диабет тип 2, подобрява повечето биомаркери на ССЗ след една година. Повишаването на LDL-холестерола изглежда се ограничава до голямата LDL суб-фракция; като има предвид, че размерът на LDL частиците се е увеличил, общият LDL-P и ApoB са непроменени, а възпалението и кръвното налягане са намалели.

Д-р Сара Холбърг за това как Вирта подобрява сърдечно-съдовите рискови фактори