Резюме

ОБЕКТИВЕН—Гастропарезата е нарушение на забавеното изпразване на стомаха, което често има хроничен характер. До 50% от пациентите с диабет тип 1 имат симптоми на гастропареза, които включват гадене, повръщане и ранно засищане. Повишеното пилорно налягане може да е причина за забавено изпразване на стомаха при пациенти с диабет. Ботулиновият токсин инхибира освобождаването на ацетилхолин и предизвиква преходна парализа, когато се инжектира в гладката мускулатура. Целта на това проучване е да се определи дали инжектирането на пилора с ботулинов токсин при пациенти с диабетна гастропареза подобрява симптомите на гастропареза, променя времето за сканиране на изпразването на стомаха и/или променя теглото и употребата на инсулин.

диабетна

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА—Това беше открито проучване с контролни субекти, съответстващи на възрастта и пола, от център за насочване към третична помощ за пациенти с гастропареза. Бяха записани осем субекта с диабет тип 1 (шест жени и двама мъже; средна възраст 41 години; средни години с диабет 25,3), които не са се справили със стандартната терапия. Интервенцията се състоеше от инжектиране на пилора с 200 единици ботулинов токсин по време на горна ендоскопия. Симптомите, антропилорната манометрия, времето за сканиране на изпразването на стомаха, теглото и употребата на инсулин бяха записани преди интервенцията и по време на 12-седмичен период на проследяване.

РЕЗУЛТАТИ—Седем от осемте пациенти завършиха пълния 12-седмичен период на проследяване. Не са отбелязани усложнения. Средният резултат на симптомите намалява от 27 на 12,1 (P 5 единици/ден. Шест от седемте пациенти наддават на тегло (P = 0,05). Времето за сканиране на изпразването на стомаха се подобрява при четирима пациенти.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ—Инжектирането на ботулинов токсин на пилора е безопасно и подобрява симптомите при пациенти с диабетна гастропареза. Тези резултати налагат допълнително разследване с голямо, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване.

Гастропарезата е нарушение на стомашно-чревната моторика, дефинирано като забавяне на изпразването на стомаха при липса на механична обструкция. Честите симптоми включват ранно засищане, гадене, повръщане, анорексия, загуба на тегло и болка в епигастриума. Гастропарезата е често срещан проблем при пациенти с диабет тип 1 (1,2), особено при наличие на хипергликемия (3). Възможностите за лечение включват еритромицин (4,5), метоклопрамид (6), домперидон (7) и цизаприд (8), въпреки че всички тези лекарства имат ограничения. Смята се, че пилороспазмът е фактор, допринасящ за развитието на диабетна гастропареза (9). Докладите за интрапилорна инжекция с ботулинов токсин за облекчаване на симптомите на гастропареза (10–14) ни подтикнаха да проведем проучване при осем пациенти с тежка диабетна гастропареза, които не са успели при стандартна терапия.

Хипотезата беше, че повишеното пилорно налягане забавя изпразването на стомаха и по този начин преходната парализа на пилора трябва да ускори изпразването на стомаха и да подобри симптомите на гадене и повръщане. Предварителните данни от това проучване бяха представени в абстрактна форма на срещите на Американския колеж по гастроентерология през септември 2000 г. (12).

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

За първи път пилороспазмът е документиран чрез сравняване на констатациите от антропилорна манометрия между пациенти с диабет и здрави доброволци, съпоставени по възраст и пол. Пилороспазъм не присъства при никой от доброволците. Използвайки перспективен, отворен дизайн, пациентите с диабет с тежка гастропареза са лекувани с интрапилорни инжекции на ботулинов токсин. Ефективността се оценява чрез сравняване на симптомите, теглото, употребата на инсулин, изпразването на стомаха и записите на антропилорна манометрия на изходно ниво и след инжектиране на ботулинов токсин.

В това проучване са включени осем пациенти с диабет тип 1 (шест жени и двама мъже). Средната възраст е 41 години (диапазон 36-46), със средна продължителност на диабета 25.3 години (диапазон 10-40) и средна употреба на инсулин 24.4 години (диапазон 10-40). Всички пациенти са били насочени към Центъра за подвижност на Марвин М. Шустер за по-нататъшна оценка поради постоянни симптоми на гастропареза въпреки използването на стандартни лекарства. Механичната обструкция е била изключена при всички пациенти от препоръчващите лекари, използвайки редица различни тестове (горна ендоскопия [езофагогастродуоденоскопия], проследяване на тънките черва и компютърна томография на корема и таза). Сканирането на стомашно изпразване в твърда фаза беше забавено при всичките осем пациенти.

Контролната група се състоеше от контролни субекти, съответстващи на възрастта и пола, без диабет и без оплаквания, свързани с стомашно-чревната система. Критериите за изключване и за двете групи бяха следните: бременност; известна алергия към яйца, ботулинов токсин или лидокаин; предишна операция на стомаха, пилора или тънките черва; предишна фундопликация на Nissen или друга антирефлуксна операция; известна пилорна стриктура; предишен инсулт, преходна исхемична атака или хронични заболявания, включващи централната нервна система; едновременна употреба на опиати или антихолинергици. Жените в детеродна възраст са проверявали както урина, така и серумен човешки хорион гонадотропин, за да се гарантира, че не са бременни преди тестване и лечение. Прокинетичните и антиеметичните средства бяха продължени по време на изпитването; по време на проучването обаче не са започнати нови лекарства. Всички пациенти са останали на гастропарезна диета (малки чести хранения с ниско съдържание на мазнини и фибри). Този протокол е одобрен от Институционалния съвет за преглед на медицинския център Джонс Хопкинс Бейвю.

Сканиране на изпразване на стомаха

Сканирането на стомашно изпразване се извършва по идентичен начин както преди, така и 1 седмица след инжектиране на ботулинов токсин, за да се измери обективно промените в изпразването на стомаха. След гладуване през нощта на пациентите се дава стандартно хранене, състоящо се от две бъркани яйца, смесени с един колоид сяра mCi-99 технеций (15), две филийки бял хляб и 300 ml вода (общо 270 kcal; 23% протеин, 37% въглехидрати, 40% мазнини). Снимките са правени всяка минута в продължение на минимум 120 минути с помощта на гама камера (Adak Company, Militas, CA) и е изчислена t1/2 за изпразване на стомаха (средната стойност за нормалните пациенти в отделението по нуклеарна медицина е 90 ± 15 минути) . Рентгенолозите, които прочетоха изследването, бяха заслепени от протокола на изследването.

Антропилорна манометрия

Антралното и пилорното интралуминално налягане бяха записани с помощта на манометричен възел (оптична плътност 8 mm), който включваше 6-сантиметров сензор на втулката и пет странични отвора (Dentsleeve, Wayville, Австралия). 6-сантиметровият сензор на ръкава е разположен над пилора и записва както пилорен тон, така и фазова активност. Четири странични отвора, разположени на 0, 3, 6 и 9 см над края на ръкава на ръкава, регистрираха съответно събития под налягане в терминала и проксималния антрален отвор. Останалият страничен отвор е разположен на 1 cm дистално от аборалния край на ръкава и регистрира събития от дуоденално налягане. Манометричният възел е перфузиран с дестилирана вода, като се използва пневмохидравлична помпа с ниско съответствие (Mui Scientific, Онтарио, Канада) със скорост на потока 0,8 ml/min. След предварително усилване и нискочестотна филтрация (PC Polygraf HR; Synectics Medical, Стокхолм, Швеция), събитията под налягане са цифровизирани при 16 Hz на микрокомпютър (Polygram Upper GI Edition; Synectics Medical).

След локална анестезия (2% лидокаин НС1; AstraZeneca, Wilmington, DE) към носа, катетърният възел беше разположен през пилора, използвайки флуороскопско ръководство. Времето за настаняване от ~ 1 h настъпи, преди да се получат 3 часа записи на гладно. След това пациентът се хранеше със стандартно течно хранене (Pulmocare; Ross Products, Columbus, OH) (837 ml; 355 kcal; 16,7% протеин, 28,2% мазнини, 55,1% въглехидрати) и записванията продължиха още 2 часа. За да се сведе до минимум обострянето на гастропарезата (2), по време на теста се проследява кръвната глюкоза и се осигурява инсулин или глюкоза за поддържане на серумна глюкоза между 80 и 150 mg/dl. Антропилорна манометрия се извършва по идентичен начин в седмицата преди и 1 седмица след инжектиране на пилора с ботулинов токсин. Тази част от проучването предоставя обективна мярка за отговора на инжектирането на ботулинов токсин.

Анализ на антропилорна манометрия

Активността на пилорното налягане е класифицирана в една от трите групи, съгласно описанието на Mearin et al. (9). Базовата кота на пилорната вълна на налягане> 3 mmHg за> 1 min се определя като тонизиращ модел; активността на фазовото налягане от антрален тип, смесена с фазовата активност на дванадесетопръстника, се категоризира като фазов модел; и един фазичен модел, наложен върху тоничната дейност, е категоризиран като комбиниран тонично-фазичен модел. Пилороспазмът се определя като продължителни (> 3 минути) или интензивни (> 10 mmHg) контракции над изходното ниво. На всеки 15 минути пилорен запис се подлага на зона под анализа на кривата, за да се оцени отговорът на инжектирането на ботулинов токсин.

Въпросници и тежести за симптоми

Всеки пациент попълни въпросник за симптомите (вж. Приложението). Всеки въпрос е помолил пациента да оцени симптомите от никой (0 точки) до тежък (3 точки); максималният резултат беше 36. Пациентите попълниха два стандартизирани въпросника, SF-36 и SCL-90, при започване и завършване на проучването. В това проучване бяха включени въпросници, тъй като сега Американската администрация по храните и лекарствата препоръчва субективните мерки да бъдат включени като първични или вторични крайни точки в проучванията на стомашно-чревни разстройства. Пациентите бяха помолени да записват ежедневната употреба на инсулин и да наблюдават нуждата от допълнителен инсулин. Теглото се измерва при започване на протокола и при рутинно проследяване след лечението.

Лабораторни изследвания

Пълна кръвна картина, азот в уреята в кръвта, креатинин, глюкоза на гладно, HbA1c, албумин и анализ на урината бяха проверени преди записването и отново на 8 седмици след инжектирането.

Инжектиране на пилора

След информирано съгласие пациентите са подложени на езофагогастродуоденоскопия, за да се изключи механичната обструкция. Всички процедури са извършени от един лекар (B.E.L.). Двеста единици ботулинов токсин А (Botox; Allergan, Irvine, CA) се разтварят в 4 ml стерилен физиологичен разтвор и се инжектират в пилора с помощта на стандартна 25-габаритна 4-мм игла за склеротерапия (Ballard, Draper, UT) ( 50 единици ботулинов токсин А във всеки квадрант). Пациентът е наблюдаван 1-2 часа в зоната за възстановяване и след това е изписан вкъщи. Проследяването по телефона е настъпило на 24 часа, за да се търсят незабавни странични ефекти или усложнения. Пациентите са наблюдавани при проследяване на 1, 2, 4, 6, 8 и 12 седмици след инжекционната терапия.

Статистика

Данните бяха анализирани с помощта на статистическия софтуер SPSS. Теглата преди и след инжектиране, времето за сканиране на изпразване на стомаха, резултати от симптоми, SF-36 и SCL-90 данни бяха сравнени с помощта на сдвоен пробен тест на Student’s t. Пилоричната манометрия беше анализирана чрез сравняване на площта под кривата в периода преди и след инжектирането, като се използва сдвоена проба Student’s t тест.

РЕЗУЛТАТИ

Симптоми

Средният резултат за симптомите при всичките осем пациенти преди лечението е 27,0. Средните оценки на симптомите на седмици 1, 4, 6 и 8 са съответно 14,5, 11,4, 12,1 и 12,2 за всички осем пациенти (фиг. 1). Един пациент (C.F.) разви тежко гадене и повръщане на 9-та седмица и претърпя повторна ендоскопия с втора инжекция (200 единици) ботулинов токсин без никакви усложнения. Симптомите на гадене и повръщане напълно отзвучават след втората инжекция. Резултатите от симптомите на този пациент са включени за проследяващи седмици 1-8, но не и за седмица 12. Резултатите от симптомите на седемте пациенти, завършили всички 12 седмици проследяване след само една инжекция на ботулинов токсин, не се различават значително от резултатите, изброени по-горе за всички осем пациенти и всички са били значително намалени в сравнение с изходното ниво (P 10 паунда всеки и всичките три от тези пациенти са се нуждаели от поне ≥5 единици NPH инсулин всеки ден в хода на периода на изследване. болката, гаденето и повръщането при тези пациенти може да са допринесли за повишена способност за хранене.

Това проучване потвърждава предишния доклад на Mearin et al. (9), който показа, че пациентите с диабетна гастропареза имат пилороспазъм. В настоящото проучване пилороспазмът е намален при всичките петима пациенти, завършили и двете антропилорни манометрии. Това потвърждава и разширява констатациите, публикувани в неотдавнашен доклад за случая (13). Резултатът от симптомите намалява при всичките петима пациенти, докато времето за сканиране на стомашно изпразване се подобрява при трима пациенти.

За разлика от настоящата медицинска терапия, инжектирането на ботулинов токсин на пилора има уникалното предимство при лечението на специфично място в стомаха (пилора), което е нефункционално. Целевата терапия с инжектиране на ботулинов токсин свежда до минимум вероятността от системни странични ефекти, които често се срещат при пациенти, лекувани с перорални средства. Ефикасността на ботулиновия токсин дава представа за едно от основните патофизиологични нарушения на диабетната гастропареза - пилороспазъм. Това може да възникне поради относителния дисбаланс между възбуждащия невротрансмитер ацетилхолин и инхибиторния невротрансмитер азотен оксид. Намаляването на съдържащите азотен оксид неврони може да доведе до повишено тонизиращо състояние в пилора и по този начин да забави изпразването на стомаха. Изследване, проведено от Watkins et al. (19) демонстрира, че азотният оксид играе критична роля в пилорната функция и че загубата на азотен оксид възпрепятства изпразването на стомаха.

Както беше отбелязано по-рано, нашето проучване е моделирано на терапевтичния успех на ботулиновия токсин за лечение на ахалазия, спастично разстройство на гладката мускулатура на LES. В исторически план терапевтичните възможности за лечение на ахалазия са били ограничени до балонна дилатация и операция (миотомия). Инжектирането на ботулинов токсин на LES беше ентусиазирано посрещнато като терапевтична възможност, като се дават първоначални доклади, описващи значителен успех при облекчаване на симптомите (16,17). През последните няколко години обаче натрупващи се доказателства показват, че инжектирането на ботулинов токсин осигурява дългосрочни ползи (> 12 месеца) само при малка част от пациентите (20) и често е неефективно при по-млади пациенти (21,22) . Балонното разширение на LES обикновено е по-ефективно при осигуряване на дългосрочно облекчаване на симптомите (23) и е по-рентабилно (24). Лапароскопската миотомия на Heller е предпочитана от много гастроентеролози и хирурзи, предвид нейния дългосрочен благоприятен резултат.

Прилагането на тези уроци към клиничния сценарий на пилороспазъм при пациенти с диабетна гастропареза е трудно поради липсата на клинични проучвания. Не са провеждани добре проектирани проучвания за оценка на ефикасността на балонна дилатация на пилора при възрастни с гастропареза. Едно проучване на 19 деца демонстрира, че балонната дилатация на пилора води до пълно разрешаване на симптомите при 11 пациенти и преходно подобрение на симптомите до 8 седмици при 5 пациенти (25). Доказано е, че пилоромиотомията подобрява симптомите при пациенти с хипертрофична пилорна стеноза (26), въпреки че няма контролирани проучвания на пилоромиотомия при пациенти с диабетна гастропареза. В допълнение, основната патофизиология на хипертрофичната пилорна стеноза вероятно е доста различна количествено от диабетния пилороспазъм.

Обобщение

В това проучване беше установено, че инжектирането на ботулинов токсин на пилора при осем пациенти с тежка диабетна гастропареза е безопасно и подобрява симптомите на гадене, повръщане и коремна болка. Пилорният тонус и налягане бяха намалени след интрасфинктерично инжектиране с ботулинов токсин. Сканирането на стомашно изпразване наполовина се подобрява при някои, но не при всички пациенти, докато някои пациенти наддават на тегло и изискват по-високи дози дневен инсулин.

Преди инжектирането на ботулинов токсин на пилора да бъде възприето в клиничната практика за рутинно лечение на диабетна гастропареза, препоръчваме на ендоскопите, заинтересовани да използват тази техника, да обмислят обединяването както на ресурси, така и на пациенти за провеждане на заслепено, плацебо-контролирано проучване, за да се потвърди ефикасността на това лечение. Финансиращи агенции като Националния здравен институт или Американската диабетна асоциация трябва силно да обмислят подкрепа за такива изследвания, които имат потенциал да донесат облекчение на пациенти с диабет, страдащи от гастропареза.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Моля, оценете всички симптоми, които имате в момента. Ако симптомите бяха дадени като числа, тогава нито един от симптомите не би бил равен на 0, леките симптоми ще се равняват на 1, умерените симптоми ще се равняват на 2 и тежките симптоми ще се равняват на 3 (Таблица 1).