Хипотезата за медиирана от гориво тератогенеза (1) предполага, че вътрематочната експозиция на излишък от горива (например глюкоза) причинява трайни промени в плода. При бременности, усложнени от диабет, това би довело до малформации, по-голямо тегло при раждане и повишен риск от развитие на диабет тип 2 в по-късна възраст. Напоследък затлъстяването при потомството е включено като резултат при бременност, усложнена от диабет. Понастоящем хипотезата е широко приета, въпреки че сравнително малкото проучвания, които са изследвали въпроса, са слабо сравними и се фокусират почти изключително върху растежа и регулирането на глюкозата.

диабет

Тази статия прави преглед на доказателствата, че вътреутробното излагане на диабет на майката носи високи рискове за затлъстяване и диабет тип 2 при потомството, в допълнение към генетичната предразположеност и независимо от типа на диабета при майките. Той също така обсъжда потенциални медиатори, както и възможните последици за общественото здраве от медиираната от гориво тератогенеза, предизвикана от майчината хипергликемия в утробата.

ДЪЛГОСРОЧНИ АНТРОПОМЕТРИЧНИ И МЕТАБОЛИЧНИ ПОСЛЕДСТВИЯ ОТ ЕКСПОЗИЦИЯТА НА ДИАБЕТ ПО ВРЕМЕ НА БРЕМЕННОСТТА—

Развитието в диабетна вътрематочна среда води до излишен растеж на плода. Докато майчината глюкоза свободно преминава през плацентата, майчиният инсулин не (1). Развиващият се фетален панкреас реагира на това повишено натоварване с глюкоза, като произвежда допълнителен инсулин, който от своя страна действа като фетален растежен хормон, насърчаващ растежа и затлъстяването (1). Само две проучвания са изследвали проспективно ролята на излагане на диабет в утробата върху детския растеж, по-късно затлъстяване и риск от диабет тип 2 при потомството: индийското проучване Pima и проучването за диабет при бременност в Северозападния университет в Чикаго.

Растеж и риск от затлъстяване

Изследователи от Центъра за диабет при бременност в Северозападния университет в Чикаго съобщават за прекомерен растеж на мултиетническа популация от жени с диабет по време на бременност, включително гестационен захарен диабет (GDM) и лекуван с инсулин предварително съществуващ диабет (2). Децата бяха изследвани при раждането, на възраст 6 месеца и ежегодно на възраст 8 години. Индексът на симетрия (индекс на затлъстяване с нормална стойност 1,0) е бил нормален на 1-годишна възраст, но се е увеличил по време на проследяването, така че до 8-годишна възраст средният индекс на симетрия е бил почти 1,3, т.е. средно 30% по-тежки от очакваното за тяхната височина.

Потомството на индийските жени от Pima с предшестващ диабет тип 2 и GDM е по-голямо за гестационната възраст при раждане и във всяка възраст е по-тежко (коригирано по височина) от потомството на жени преди диабет или недиабет (3–5). Дори при потомство с нормално тегло при раждане с диабетна бременност, детското затлъстяване все още е по-често, отколкото сред потомците на недиабетна бременност (6).

Използвайки изчисленията на общата телесна електропроводимост на телесния състав, Catalano et al. (7) показа, че новородените бебета на жени с лека непоносимост към глюкоза (т.е. GDM) имат 20% по-високи телесни мазнини, отколкото бебета на жени с нормален глюкозен толеранс, независимо от теглото при раждане. Нивото на глюкозата на гладно по време на теста за орален глюкозен толеранс на майката е най-силният единичен корелат на новороденото затлъстяване. Взети заедно, тези открития могат да се разглеждат като доказателство за ранни ефекти от излагането на диабет в утробата върху риска от затлъстяване, ефекти, които изглежда се усилват по време на по-нататъшното развитие.

Други проучвания не успяват да покажат ясни връзки между GDM на майката и затлъстяването на потомството (8,9), може би защото са изследвали популации с по-нисък риск от диабет. Следователно, по-голямата част от информацията, свързана с излагането на диабет в утробата и резултатите от детството, се основава на специални популации: индийското проучване Pima и специализирана популация от клиники за бременност в Чикаго без вътрешна група за сравнение. Необходимо е да се оценят ефектите от излагането на диабет в утробата върху детския растеж и размера на тялото сред етнически разнообразна младеж. Този въпрос е от решаващо значение за разрешаване, тъй като програмирането на затлъстяването на потомството чрез метаболизъм на глюкоза-инсулин при майките може да доведе до „порочен цикъл“ на нарастващо детско затлъстяване и по-късно GDM за всяко следващо поколение (10).

Ненормален глюкозен толеранс и риск за диабет тип 2

В продължение на> 30 години индийските жени Pima са правили орални тестове за толерантност към глюкоза по време на бременност, както и извън бременността приблизително на всеки 2 години (5). Следователно, обширна информация за диабета при майките, базирана на тестване на глюкоза, а не на оценка на фамилната анамнеза за диабет, е достъпна за потомството на жени, които са имали диабет преди или по време на бременност (майки с диабет), за тези майки, които са развили диабет само след бременност (преди майки с диабет), както и за тези, които са останали недиабетни.

Фигура 1 показва разпространението на диабет тип 2 по възрастови групи при потомството на майки с диабет, преддиабет и недиабет (11). На възраст 5-9 и 10-14 години диабетът присъства почти изключително сред потомството на жените с диабет. Във всички възрастови групи е имало значително повече диабет при потомството на жените с диабет, отколкото при тези на преддиабетни и недиабетни жени. Имаше много по-малки разлики в разпространението на диабета между потомството на жени преди диабета и недиабет. Тези малки разлики може да се дължат на различия в гените, наследени от майките, докато голямата разлика в разпространението между потомството на майки с диабет и преди диабет, които по презумпция са наследили същите гени от майките си, е следствие от излагането на диабетичната вътрематочна среда (3). Тези разлики се запазват след корекция за наличие на диабет при бащата, възраст в началото на диабета при всеки от родителите и затлъстяване при потомството.

Проучването за диабет при бременност в Северозападния университет в Чикаго включва потомство на жени с прегестационен диабет (както инсулинозависим, така и неинсулинозависим) и GDM от 1977 до 1983 г. Плазмената глюкоза и инсулинът се измерват на гладно и след натоварване с глюкоза годишно от възрастта 1,5 години при потомство на майки с диабет и еднократно на възраст 10-16 години при контролни субекти (12). При последната им оценка (средна възраст 12,3 години), потомството на диабетици майки е имало значително по-голямо разпространение на нарушен глюкозен толеранс в сравнение с възрастовата и половата контролна група (19,3 срещу 2,5%, фиг. 2).

Сърдечно-съдови аномалии

Проучванията при животни показват, че диабетът може да предизвика сърдечно-съдова дисфункция при възрастни потомци (13). Малко проучвания при хора са изследвали сърдечно-съдови рискови фактори при потомството на диабетична бременност. Към 10–14 години потомците на диабетични бременности, включени в последващото проучване на „Диабет при бременност“ в Чикаго, са имали значително по-високо систолично и средно артериално кръвно налягане от потомството при недиабетна бременност (2). Manderson et al. (14) съобщават за по-високи концентрации на маркери на ендотелна дисфункция (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин), както и съотношението холестерол към HDL сред потомството на майки с диабет тип 1 в сравнение с потомството на недиабетна бременност, независимо на настоящия ИТМ. Наскоро индийските изследователи от Pima показаха, че независимо от затлъстяването, 7- до 11-годишното потомство, изложено на майчин диабет по време на бременност, има значително по-високо систолично кръвно налягане от потомството на майки, които не са развили диабет тип 2 до след индекса бременност (15). Тези данни предполагат, че вътреутробната експозиция на диабет крие рискове за развитието на сърдечно-съдови заболявания по-късно в живота, които са независими от затлъстяването и може да са в допълнение към генетичното предразположение към диабет.

ЗАТЪЛВАНЕТО И ДИАБЕТЪТ ТИП 2 ПРИ ОТНОШЕНИЕТО НА ДИАБЕТНИТЕ МАЙКИ САМО НЕ СА ПРЕДЛОЖЕНИ НА ГЕНЕТИЧНИ ФАКТОРИ -

Приписването на вродени аномалии на излишната експозиция на майчино гориво в утробата може да бъде объркано от генетични фактори. Жените, които развиват диабет в ранна възраст, могат да носят повече гени за податливост на диабет, отколкото тези, които развиват болестта по-късно в живота и следователно те могат да предадат по-голяма генетична чувствителност на своите потомци. По този начин, по-голямата честота на диабет и затлъстяване при потомството на диабетична бременност може да се дължи на по-голямата генетична чувствителност при такива потомци.

Доказателствата, че излишният растеж, наблюдаван от потомството на майки с диабет, не се дължи само на генетични фактори, идват от няколко области. Първо, затлъстяването не е по-често при потомството на жени, при които диабетът се е развил след раждането, отколкото при тези при недиабетни жени (4,16). Второ, затлъстяването при потомството на жени с диабет не може да се отчете от затлъстяването при майките (4,6). Трето, прекомерният растеж, наблюдаван при потомството на майки с диабет, не се открива при потомството на бащите с диабет нито в клиниката Джослин, нито в серията Pima Indians (17). Сравнението между потомството на жени с диабет и преддиабетни жени е опит да се контролира всеки потенциален смущаващ ефект от генетично предразположение към затлъстяване и диабет върху връзката между излагането на диабетна среда на майката и затлъстяването и диабета при потомството.

Идеалният начин да се подходи към този въпрос е да се изследват двойки братя и сестри, при които един брат или сестра е роден преди и един е роден след началото на диабета на майка им (18). Средният ИТМ при 62-те индийски недиабетни братя и сестри, родени след началото на диабета на майката, т.е. потомството на жената с диабет, е значително по-висок (средна разлика в ИТМ 2,6 kg/m 2), отколкото сред 121-те недиабетни братя и сестри, които не са били изложени на диабет вътреутробно, напр. родени преди началото на диабета на майката. За разлика от това, няма значителна разлика между братя и сестри, родени преди или след като баща им е бил диагностициран с диабет тип 2 (средна разлика в ИТМ 0,4 kg/m 2) (18). Тези данни подкрепят хипотезата, че излагането на диабет в утробата има ефекти върху размера на тялото на потомството, които са в допълнение към генетичната податливост към затлъстяването.

Последните данни при 9 до 14-годишни неиспаноядски бели деца в проучването Growing Up Today (8) показват, че връзката между анамнеза за GDM на майката и наднормено тегло на юношите е значително отслабена след корекция за отчетения BMI на майката, заместител за генетична чувствителност към затлъстяване. Тези открития предполагат, че „генетиката“ може да представлява част от наблюдаваната асоциация в тази популация. Авторите заключават, че техните резултати са в съответствие с хипотезата, че GDM е програмирал плода за по-късни постнатални влияния, които водят до затлъстяване, въпреки че те не включват GDM като достатъчна причина за затлъстяването на потомството.

Разпространение на диабет тип 2, от диабет на майката по време и след бременността при индианците Пима на възраст 5–34 години. Препечатано с разрешение от Dabelea и Pettitt (11). □, Потомство на недиабетни майки; ▒, потомство на майки преди диабет; ▪, потомство на майки с диабет.