Стейси К Янкеловиц

Централно клинично училище, Университет в Сидни, Сидни, NSW, Австралия

индуцирана

Резюме

Тардивната дискинезия (TDK) включва оробуколингвални движения и „свирене на пиано“ на крайниците. Това е двигателно разстройство със забавено начало, което може да възникне в условията на невролептично лечение, както и при други заболявания и след лечение с други лекарства. Специфичната патофизиология, водеща до TDK, все още не е напълно разбрана, но възможните механизми включват свръхчувствителност към постсинаптичен допаминов рецептор, аномалии на стриаталните неврони на гама-аминомаслена киселина (GABA) и дегенерация на стриатални холинергични интернейрони. Съвсем наскоро беше предложена теорията за синаптичната пластичност. Като се имат предвид тези предложени механизми на заболяване, терапевтичните интервенции се опитват да манипулират пътищата и рецепторите на допамин, GABA, ацетилхолин, норепинефрин и серотонин. Данните за ефективността на всеки клас лекарства и страничните ефекти бяха разгледани на свой ред.

Въведение

маса 1

Диференциална диагноза на тардивна дискинезия

1. Болест на Хънтингтън
2. Хепатолентикуларна дегенерация (болест на Уилсън)
3. Медикаментозно предизвикани дискинезии, напр. Леводопа, литий, SSRI, TCA
4. Безъста зъбна дискинезия
5. Спонтанна орофациална дискинезия
6. Инсулт
7. Имуно-медиирана хорея

Съкращения: SSRI, селективен инхибитор на обратното поемане на серотонин; TCA, трициклични антидепресанти.

Таблица 2

Рискови фактори за тардивна дискинезия 6, 12 - 25

1. Възраст
2. Женски пол
3. Афро-американска раса
4. По-продължителна употреба и по-висока доза невролептичен агент
5. Предразполагащо разстройство на настроението
6. Когнитивно нарушение
7. Злоупотреба с алкохол и вещества
8. Едновременна употреба на литиеви и антипаркинсонови средства
9. Диабет
10. ХИВ позитивност
11. Типични невролептични агенти
12. Ранни екстрапирамидни симптоми

Съкращение: ХИВ, човешки имунодефицитен вирус.

Невротрансмитерите, замесени в патофизиологията на TDK, включват свръхчувствителност на постсинаптични допаминови рецептори, аномалии на стриатални GABA неврони и дегенерация на стриатални холинергични интерневрони. 6, 26, 27 Rosengarten et al 28 предполагат, че TDK може да е резултат от дисбаланс във функцията на допаминергичния рецептор. Теорията за свръхчувствителността на допаминовите рецептори предполага, че хроничният допаминов антагонизъм води до постепенна хиперсенсибилизация на допаминовите рецептори. 29 Свръхчувствителност към D2 рецептор е доказана при плъхове, 30, 31, но преките доказателства при хората са по-малко силни; посмъртни проучвания, показващи сходни номера на D2 рецепторите между пациенти с TDK и не-TDK. 32 Биохимичната изолация на различни подтипове допаминови рецептори и демонстрация на специфични за подтип лиганди 33 позволи по-нататъшно изследване на допаминовата патофизиология на TDK. Malik et al 34 изследват ефектите на D1, D2 и D3 агонисти и D3 антагонисти върху TDK при маймуни Cebus и демонстрират, че D3 агонистите наистина имат антидискинетичен ефект. Въпреки това, D3 агонистите с D2 агонистичен ефект също показват по-голямо подобрение на дискинезията, отколкото чистите D3 агонисти.

Началото на TDK обикновено е коварно; започвайки няколко години след започване на лечението. Критериите за диагностично и статистическо ръководство за психични разстройства уточняват, че най-кратката продължителност на излагане на DRBAs е най-малко 1 месец при пациенти на 60 или повече години. TDK достига своята максимална тежест доста бързо и след това често се стабилизира. Най-често срещаният курс е кола маска и отслабване на леки до умерени симптоми в продължение на много години, а клиничното влошаване след период на стабилизиране е необичайно. Приблизително 11% от пациентите се подобряват, обикновено в рамките на 1-2 години след прекратяване на лечението. 6 В класическия TDK движенията рядко деактивират и обикновено не притесняват пациента, но те притесняват членовете на семейството. Ако е клинично значимо, преглъщането и речта могат да бъдат засегнати и могат да доведат до загуба на тегло.

С оглед на предложената патофизиология на TDK, терапевтичните интервенции са се опитали да манипулират допамин, GABA, ацетилхолин, норепинефрин и серотонин, а данните за ефективността на всеки клас лекарства ще бъдат разгледани на свой ред.

Предотвратяване

Тъй като TDK е ятрогенно разстройство, най-доброто средство за (но не е възможно) лечение ще бъде превенцията. Пациентите обаче се нуждаят от лечение с невролептични средства и тези лекарства често са най-доброто лечение за дългосрочни психиатрични разстройства. Пациентите (и семействата) трябва да бъдат уведомени за риска от TDK преди започване на лечението и трябва да се използва най-малката ефективна доза от най-безопасното лекарство. Трябва да се продължи внимателно проследяване на характеристиките на TDK или TS и, ако е възможно, дозата да се намали, когато характеристиките се забележат за първи път и/или да се обмисли преминаването към лекарство с по-нисък риск от TDK.

Атипични невролептици

Въпреки липсата на съществени доказателства, някои експерти предлагат преминаване към атипичен невролептик за лечение на TDK и психиатричното разстройство, но не правят разлика между различните лекарства. 66 Атипичните агенти обаче имат и други странични ефекти, включително седация, наддаване на тегло, диабет, агранулоцитоза и психиатрично обостряне. Следователно рисковете и ползите трябва да се вземат предвид при всеки пациент индивидуално, като се имат предвид различните резултати от съществуващите проучвания.

Допаминоразрушаващи агенти

Агонисти на GABA

Систематичен преглед на бензодиазепините при лечението на TDK заключава, че няма ясни доказателства, че бензодиазепините са ефективни при потискане на TDK, а употребата на бензодиазепини остава експериментална. 71 Независимо от това, има проучвания на диазепам и клоназепам (GABA-A агонист), които показват, че тези лекарства имат известен ефект при намаляване на анормалните двигателни движения при пациенти с TDK, като 40% -50% от пациентите съобщават за известно подобрение. 72, 73 Thaker et al 74 проведоха рандомизирано контролирано кръстосано проучване на 19 пациенти и показаха 35% намаление на TDK с клоназепам; Bobruff et al 75 също съобщават за значително намаляване на TDK с клоназепам. Има противоречиви доклади за ефикасността на баклофен (пресинаптичен GABA-B агонист), при който той не показва никакъв ефект, но има значителна полза, когато се комбинира с невролептични агенти. 76, 77

Piracetam е циклично производно на GABA. Точният му механизъм на действие е несигурен. Рандомизирано контролирано проучване на пирацетам показа, че е ефективно при лечение на TDK. 78 Внезапното спиране обаче може да доведе до ускоряване на припадъците.

Доказано е, че леветирацетам, структурно подобен на пирацетам, е ефективен при лечението на TDK в случаи на случаи, открити проучвания и в рандомизирано плацебо-контролирано проучване. 79 Доказано е, че габапентин има положителен ефект в отворено проучване, но няма рандомизирани контролирани проучвания, които да оценяват ефикасността на габапентин. 80 Малко, открито проучване предполага, че зонисамидът, нов антиепилептик за лечение на частични припадъци, е ефективен при лечение на TDK и се понася добре. Въпреки това, за пореден път няма голямо рандомизирано контролирано проучване в подкрепа на този ефект. 81 В две проучвания е установено, че валпроатът, епилептик с различни механизми на действие, не е ефективен. 82, 83

Неотдавнашен преглед на Cochrane (2011) заключава, че „доказателствата за ефектите на баклофен, прогабид, натриев валпроат или тетрахидроизоксазолопиридин за хора с TDK, индуциран от антипсихотици, са неубедителни и неубедителни. Всякакви възможни ползи вероятно ще бъдат по-големи от неблагоприятните когнитивни ефекти, свързани с тяхното използване. " 84

Антиоксиданти

Антиоксидантните лекарства са изпробвани в TDK, след като проучванията на патофизиологията на състоянието показват участие на свободни радикали: хроничното излагане на невролептици увеличава допаминовия обмен в мозъка с последващо производство на свободни цитотоксични радикали. Неотдавнашно рандомизирано контролирано проучване на гинко билоба спрямо плацебо при китайски пациенти с шизофрения показа значителна полза при TDK, измерено чрез оценката на AIMS. 85 Витамин Е, който неутрализира свободните радикали, е изследван в множество проучвания. Въпреки че голямо многоцентрово проучване показва минимална остра полза от намаляване на необичайни двигателни движения, 86 - 88 витамин Е може да има по-значителна полза за защита срещу влошаване на симптомите на TDK с течение на времето. 89 Мелатонинът, друг антиоксидант, се оказа ефективен в едно рандомизирано контролирано проучване. 90 Освен това нивата на мелатонин и циркадният ритъм на мелатонин са значително ниски при шизофрения, така че лечението с мелатонин може да помогне за отстраняване на нарушения на съня при шизофрения, както и да подпомогне ефекта на антипсихотичното лечение чрез неговия противовъзпалителен и антиоксидативен ефект (вж. Anderson and Maes 91 за преглед). Витамин В6 се оказа ефективен в две кръстосани проучвания, проведени от една и съща група. 92

Холинергични срещу антихолинергични агенти

Установено е, че паркинсоновите характеристики на TDK могат да бъдат подобрени чрез допаминови агонисти или холинергични антагонисти, което предполага дисбаланс между ацетилхолин и допамин като средство за причиняване на дискинезии. Донепезил е единственото лекарство, което постоянно показва известна полза, 93, 94, въпреки многобройните проучвания на инхибитори на ацетилхолинестераза и холиномиметични агенти. Систематичният преглед на холинергичните агенти не показа ясна полза за холинергичните агенти при лечението на TDK. В някои проучвания обаче се оказва, че холинергичните агенти не са нито полезни, нито вредни. Авторите на систематичния преглед предполагат, че изследователите не трябва да пренебрегват тази група лекарства (т.е. холиномиметици и инхибитори на ацетилхолинестеразата), но трябва да се обмислят по-големи проучвания на най-добре поносимите лекарства, особено с оглед на липсата на неблагоприятни ефекти при тези лекарства . 95 Антихолинергичните агенти обаче са не само неефективни, но изглежда влошават TDK при някои пациенти. 96

Допаминергични агенти

Допаминергичната терапия е проучена в ограничена степен. Naloxone, 97, 98 опиоиден рецепторен агонист с допаминомодулиращи ефекти, може да има известна полза. Амантадин, който засилва освобождаването на досинаптичен допамин, е проучен в две рандомизирани контролирани проучвания и е показал значително намаляване на TDK с до 40%. 99, 100 Бромокриптин 101 и селегилин 102 се считат за неефективни. Буспирон, агонист на серотониновия рецептор, който има някои модулиращи допамина ефекти, се понася добре, но има променлива полза. 103 От неотдавнашните изследвания за ефекта на различните агонисти на допаминовия подтип върху TDK, 34 може да се надяваме, че по-новите, по-селективни допаминергични агенти могат да бъдат по-ефективни при управлението на TDK.

Блокери на калциевите канали, бета-блокери и др

Блокерите на калциевите канали са изпробвани при лечението на TDK. Анализ на пет малки рандомизирани и осем нерандомизирани проучвания не може да опровергае или да подкрепи употребата на тези лекарства за TDK. 104 По-скорошен систематичен преглед на блокерите на калциевите канали при лечението на индуциран от невролептици TDK стига до заключението, че няма подходящи проучвания, от които да се направят заключения. Тяхното търсене на данни разкри 15 възможни проучвания, но осем не бяха рандомизирани контролирани проучвания, а останалите бяха малки или не включваха пациенти с определени психични заболявания. Авторите заключават, че използването на блокери на калциевите канали при лечението на TDK е експериментално и са необходими големи рандомизирани контролирани проучвания, за да се оцени тяхната ефективност. 105 Пропранолол, постсинаптичен бета-рецепторен блокер, е докладван за ефективен при управлението на TDK в няколко доклада за случаи и малки открити проучвания; но доказателствата са слаби и внезапното спиране води до възстановяване на симптомите. 106 Клонидин, пресинаптичен алфа рецепторен агонист, е показал, че е ефективен за намаляване на TDK в едно рандомизирано контролирано проучване. 107

Ботулинов токсин

Както при други видове дистония, ботулиновият токсин тип А е показал, че е от полза при лечението на тардивна дистония 108 и често се инжектира в езика и дъвкателните мускули. 109 При болезнен TDK също се съобщава, че ботулиновият токсин е от полза. 110

Незаменими мастни киселини

Тъй като изследователските проучвания съобщават за високи нива на фенилаланин при мъже с TDK, се смята, че аминокиселините с разклонена верига могат да бъдат ефективни при лечението на TDK. Единично двойно сляпо плацебо-контролирано проучване показа значителен благоприятен ефект при пациенти с TDK. Счита се, че този ефект се дължи на аминокиселини с разклонена верига, намаляващи концентрациите на ароматни аминокиселини. Други незаменими мастни киселини също са проучени, но е доказано, че нямат ефект върху TDK. 111

Хирургия

Тъй като медицинското лечение на TDK често е разочароващо, са проведени неотдавнашни проучвания на хирургични интервенции. Няколко доклада за случаи предполагат известна ефикасност на хирургията с лезии (т.е. палидотомия или таламотомия). Много по-голям брой серии (включително едно контролирано проучване) са оценили ефектите от дълбока мозъчна стимулация, приложена върху глобуса interna. 112 - 115 Всички тези проучвания показват значително подобрение на двигателните симптоми без никакви големи психиатрични странични ефекти. Неотдавнашен систематичен преглед на дълбоката мозъчна стимулация (DBS) в TDK 114 заключава, че DBS значително подобрява двигателните резултати при пациенти с TDK (и тардивна дистония) и че психиатричните ефекти са ограничени, въпреки че този аспект не винаги е бил оценяван. DBS ще се счита за подходящо лечение за пациенти, които не се повлияват или не могат да понасят фармакологични интервенции. Смята се, че липсата на психиатрични странични ефекти може да е, че globus pallidus interna (GPi) е стимулиран в TDK; като има предвид, че при Паркинсон субталамичното ядро ​​е целта. Стимулирането на пал-лидал също е изключително ефективно при тежка инвалидизираща тардивна дистония, която не реагира на други форми на терапия. 112 - 115

Изследвания върху животни

Текущите изследвания на патофизиологията и лечението на TDK включват предимно миши модел на TDK, при който вакуумните движения на дъвчене се получават чрез излагане на невролептични лекарства. Изследванията на този модел на мишка показват, че никотинът значително намалява вакуумните движения на дъвчене, индуцирани от халоперидол. 116 Точният механизъм на действие на никотина е несигурен. Тези данни обаче трябва да се третират с повишено внимание, тъй като голям преглед на китайските пациенти с шизофрения съобщава, че пушенето не е защитно срещу развитието на TDK, нито е повишило риска от развитие на TDK. 117 В други проучвания с мишки, флуфеназин предизвиква вакуумни движения на дъвчене при 70% от животните и животните показват намалени двигателни и изследователски движения. Комбинирането на ресвератрол (полифенол, намиращ се в гроздето и червеното вино) с флуфеназин намалява разпространението, но не и интензивността на вакуумните дъвчащи движения до 30%, а също така намалява двигателния и изследователския ефект на флуфеназин. Тези открития предполагат, че ресвератролът може да бъде невропротективен в присъствието на лечение с флуфеназин. 118

Дълбоката мозъчна стимулация също е изпробвана наскоро за резистентна на лечение TDK, индуцирана от лекарства. В модела на плъхове на празни дъвчащи движения е извършена дълбока мозъчна стимулация в ентопедункулярното ядро ​​(EPN) и субталамусното ядро ​​(STN). Стимулацията на двете места е ефективна и е необходима само едностранна стимулация. Параметрите на стимулация обаче варират с по-високи нива на стимулация, по-ефективни при STN; като има предвид, че при EPN ниските и високите нива на стимулация са еднакво ефективни. 119

Като се вземат предвид сложните двигателни пътища, описани сега във възможната патофизиология на TDK 10, 11 - както и доказателствата за променена синаптична пластичност в проучвания за мозъчна стимулация 46, 114 - може би би било по-полезно за по-нататъшни проучвания върху животни върху нечовешки примати чиито системи за управление на двигателя отразяват по-точно тези на човека.

TDK при юноши и деца

Заключение

Таблица 3

Йерархия на стратегиите при управление на тардивна дискинезия

1. Бавно намалете дозата на невролептиците
2. Добавете или променете клозапин, кветиапин или рисперидон
3. Добавете тетрабеназин, резерпин или витамин Е
4. Дълбока мозъчна стимулация

Бензодиазепините могат да бъдат полезни при по-слабо изразени движения, а ботулиновият токсин е особено полезен при наличие на болка или дистония. Дълбоката мозъчна стимулация остава опция при тези пациенти с тежко инвалидизиращо TDK, при които няколко фармакологични агенти, получили адекватна продължителност на лечението, не са били ефективни.

Бележки под линия

Разкриване

Авторът съобщава за липса на конфликт на интереси в това произведение.