• Намерете този автор в Google Scholar
  • Намерете този автор в PubMed
  • Потърсете този автор на този сайт
  • За кореспонденция: [email protected]

Редактирано от Джефри М. Фридман, Университетът Рокфелер, Ню Йорк, Ню Йорк, и одобрено на 25 февруари 2011 г. (получено за преглед на 26 октомври 2010 г.)

ефективно

Резюме

Хипоталамусната аменорея (HA) се характеризира със спиране на менструалния цикъл поради дисфункция на оста хипоталамус-хипофиза-гонади, аномалии в пулсирането на гонадотропин и последващ дефицит на естроген. Това разстройство е свързано с хроничен енергиен дефицит, обикновено причинен от тежки физически упражнения, стрес и/или намален прием на храна и представлява повече от 30% от случаите на аменорея при жени в репродуктивна възраст (1). В допълнение към безплодието, HA се свързва и с други невроендокринни аномалии, включително дисфункция на щитовидната жлеза, растежен хормон и надбъбречните оси (2–7), както и загуба на кост (8, 9) и склонност към фрактури.

Поради това извършихме рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за лечение с метрелептин при жени с НА. Крайните точки на проучването са промени в репродуктивните и невроендокринните функции, маркери на костния метаболизъм, костна минерална плътност (КМП) и разход на енергия в покой. В сравнение с предишното ни открито пилотно проучване, това проучване е рандомизирано, контролирано с плацебо и със значително по-голяма продължителност (36 седмици), което позволява оценката на резултатите от проучването спрямо фоновата честота на развитие на спонтанни менструални цикли и/или невроендокринни промени в удължен период.

Резултати

Базови характеристики.

Няма значителни базови разлики между лекуваните с метрелептин и плацебо групи по отношение на възрастта, теглото, индекса на телесна маса (ИТМ), състава на телесните мазнини, продължителността на аменореята, нивата на лептин, LH, фоликулостимулиращия хормон (FSH), естрадиол и BMD (таблица S1 и фиг. 1).

Състав на тялото. Антропометрични промени през 36-те седмици от лечението и при последващо посещение на седмица 52, оценени по телесно тегло (A), индекс на телесна маса (B), обща телесна мазнина (C) и процент от общата телесна мазнина (D). Плътните черни линии представляват групата, лекувана с метрелептин; сивите пунктирани линии представляват групата, лекувана с плацебо. Лечението с метрелептин имаше значителен ефект с течение на времето върху общите телесни мазнини (P = 0,02) и процента на общите телесни мазнини (P = 0,01).

Завършване на темата.

Сред 20-те участници, които са били включени в проучването, 11 са разпределени на случаен принцип да получават метрелептин, а девет получават плацебо. Един участник в групата, лекувана с метрелептин, се оттегля от проучването, тъй като тя развива реакции на мястото на инжектиране скоро след изходното посещение. По този начин анализите в таблица 1 и таблици S1 и S2 включват резултатите от 10 лекувани с метрелептин пациенти. Седем от 11-те участници в групата, лекувана с метрелептин, и шест от девет участници в групата, лекувана с плацебо, са завършили цялото проучване (Таблица 2 и Таблица S3). От участниците, лекувани с метрелептин, един забременява на 24-та седмица, а един е прекратен от проучването на 28-та седмица поради постоянна загуба на тегло, въпреки корекциите в дозата на изследваното лекарство (SI материали и методи). Един участник от групата, лекувана с метрелептин, на 24-та седмица и трима участници от групата, лекувана с плацебо, на 4, 16 и 24-та седмица решиха да не продължават проучването поради пътуване.

Промени в невроендокринните оси и маркери на костния обмен с течение на времето

Индивидуални данни за наличие на менструация, доза метрелептин и тегло: Група за лечение

Тегло, състав на тялото и скорост на метаболизма.

Нива на лептин, свободен лептин и антилептинови антитела.

Общи и свободни нива на лептин и възстановяване на менструацията. (A) Общи нива на лептин по време на 36 седмици от лечението и при последващо посещение през седмицата 52. Плътната черна линия представлява средните общи нива на лептин в групата, лекувана с метрелептин; сивата пунктирана линия представлява средните общи нива на лептин в групата, лекувана с плацебо. Общото ниво на серумния лептин се е увеличило значително в групата, лекувана с метрелептин, в сравнение с групата, лекувана с плацебо (P 10 ng/ml в медулуалната фаза (18). Един субект, който възобновява менструацията след 8 седмици терапия с метрелептин и продължава да има редовните менструални цикли забременяваха на седмица 24. От петте лекувани с метрелептин субекти, които възстановиха менструалния цикъл и завършиха проучването, трима продължиха да имат менструация до последващото посещение на седмица 52. Сред двамата участници, които развиха менструация при плацебо терапия са имали мензис веднъж по време на първите 4 седмици от лечението, а другият е имал редовни менструации, започвайки от седмица 32. Един допълнителен лекуван от плацебо субект е имал менструация по време на последващото посещение на 52.

Нива на хормона.

Костен метаболизъм.

Няма значителна разлика между лекуваните групи при КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб (P = 0,97), тазобедрената става (P = 0,51), радиуса (P = 0,76) или общо (P = 0,34) за 36 седмици. Промените в биохимичните маркери за костния метаболизъм са обобщени в таблица 1 и таблица S2. Нивата на остеокалцин, маркер за формиране на костите, се повишават бързо при лечение с метрелептин до седмица 4 и остават значително повишени в сравнение с плацебо лечението по време на 36-седмичното проучване (P = 0,0019 от ефекта на лечение). Нивата на остеокалцин се върнаха на изходно ниво при последващото посещение от 52 седмици. Няма значителни разлики между двете групи в нивата на костно-специфична алкална фосфатаза (BSAP), друг маркер за костно образуване, или остеопротегерин, инхибиторен фактор на остеокластогенезата, по време на продължителността на изследването (съответно P = 0,29 и P = 0,17) . По отношение на маркерите за костна резорбция се наблюдава по-голямо увеличение на пикочните N-телопептиди от тип 1 колаген (NTX): креатинин в групата на плацебо, отколкото в групата на метрелептин (P = 0,0282 от ефекта на лечение). Няма значителна разлика между двете групи в C-телопептидите от нива на колаген от тип 1 (CTX) по време на продължителността на проучването (P = 0,39).

Безопасност на терапията с метрелептин.

Един субект развива локални реакции на мястото на инжектиране с еритематозни обриви в рамките на няколко седмици след започване на приема на метрелептин. Тя се оттегли от проучването и симптомите отзвучаха спонтанно в рамките на 1 седмица. Друг субект, получавал терапия с метрелептин, е имал трайна загуба на тегло (повече от 8% от изходното си тегло) и се е оттеглил от проучването. Антилептиновите антитела са определени като ненеутрализиращи антитела. Не са наблюдавани други клинично значими неблагоприятни ефекти, свързани с изследваното лекарство или процедури.

Дискусия

В това рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, 36-седмично проучване на лечението, приложението на метрелептин за коригиране на липсата на лептин при жени с НА води до възстановяване на менструацията (> 50% овулаторна); повишаване на нивата на естрадиол, прогестерон и fT3; намаляване на нивото на кортизол; повишаване на IGF1: съотношение IGFBP-3 и ниво на остеокалцин; и стабилизиране на NTX в урината: съотношение креатинин. Тези резултати предполагат, че хиполептинемията допринася значително за репродуктивните, невроендокринните и костните аномалии, свързани с НА.

Освен това демонстрирахме, че е имало значително повишаване на нивата на естрадиол и прогестерон при заместване на метрелептин. В това проучване не са открити промени в нивата на LH, противно на предишното, което оценява пулсативността на LH въз основа на чести вземания на кръв през нощта. Кръвните проби, събрани в настоящото проучване, не са били отчетени по отношение на менструалния цикъл и, предвид пулсиращия характер на секрецията на LH и FSH, измерените нива може да не отразяват точно промените в средните нива и/или пулсативността. Лечението с метрелептин също има подобрена репродуктивна функция при други състояния с дефицит на лептин, включително вроден дефицит на лептин (23) и липодистрофия (26), в неконтролирани пилотни проучвания.

Лептинът може да подобри КМП чрез няколко механизма, или индиректно чрез ефекти върху невроендокринните оси (например повишаване на естрадиола и IGF1 и намаляване на кортизола, както е показано тук) и/или чрез директни ефекти върху костите. Наскоро Lawson et al. (30) показват, че жените с НА имат хиперкортизолемия и нивата на кортизол са отрицателно свързани с КМП в предно-задната част на гръбначния стълб, страничния гръбначен стълб и бедрото. Промените в оста на растежния хормон, особено ниските концентрации на IGF1, също се предлагат, за да допринесат за загуба на кост, свързана с анорексия (27, 28, 31, 32). Дисфункцията на осите на кортизола и растежния хормон в допълнение към оста на половите жлези може да обясни непостоянната ефикасност на заместването на естрогена при възстановяване на КМП при жени с НА (33).

Лептинът има също няколко директни ефекти върху костния метаболизъм. Циркулиращият лептин действа върху стромалните клетки на костния мозък, насочвайки ги към остеогенен, а не адипогенен път при мишки (34–36). Проучванията показват, че лечението с лептин директно увеличава пролиферацията на остеобласти и намалява остеокластогенезата както in vitro, така и in vivo (37, 38). Степента, до която промените в нивата на хормоните и/или преките ефекти на лептина допринасят за увеличаването на маркерите за костно образуване, остава да бъде определена. Освен това е разумно да се предположи, че хроничното лечение с метрелептин за по-дълги периоди от време може да подобри КМП, като се имат предвид благоприятните ефекти на метрелептина при възстановяване на всички тези невроендокринни оси. Този ефект остава да бъде демонстриран.

По този начин мерките за разход на енергия и прием на храна, използвани в това проучване, се оказаха ограничени, но необходимото ниво на чувствителност не беше известно предварително. 24-часова мярка за разход на енергия чрез директна калориметрия би осигурила по-точно представяне, но този метод не би бил лесен за прилагане в дългосрочно, рандомизирано проучване. Друго теоретично ограничение на това проучване е процентът на оттегляне. Ранен процент на оттегляне от 10% до 20-та седмица и 35% до 36-та седмица може да се очаква въз основа на интензивността на интервенцията и нивото на ангажираност, необходима за завършване на проучването. Също така загубата на тегло представлява потенциална загриженост при по-слаба към нормално тегло популация, която вече може да има по-малко телесни мазнини, отколкото контролите с подобно телесно тегло (42); обаче тази загуба на тегло изглежда е свързано с дозата явление, което може да бъде ограничено при подходящо наблюдение и коригиране на дозата. Определянето на ефективна доза, която има благоприятен ефект върху репродуктивните параметри, без да предизвиква прекомерна загуба на тегло, е оправдано и резултатите тук предоставят доказателства, че такова дозиране е осъществимо и вероятно трябва да бъде индивидуализирано.

В обобщение, това рандомизирано, двойно заслепено, плацебо контролирано проучване показва, че хиполептинемията е в основата на дисфункцията на невроендокринните оси и костния метаболизъм, свързан с НА. Лечението с метрелептин във физиологични дози може да бъде безопасна, ефективна терапевтична възможност. Освен опит за намаляване на физическото натоварване и/или увеличаване на приема на храна и телесно тегло, стандартът за лечение на НА е естрогенът, който не адресира адекватно безплодието, други свързани невроендокринни аномалии или загуба на костна маса. Невроендокринната нормализация, наблюдавана в групата, лекувана с метрелептин, в сравнение с плацебо предполага терапевтична роля на този хормон с начало на действие много по-рано, отколкото би могло да се постигне само с промени в начина на живот. В процес са по-дълги проучвания за определяне на ефекта от терапията с метрелептин върху КМП и са необходими по-големи проучвания за определяне на безопасността и ефикасността на метрелептин като лечение на това състояние.

Материали и методи

Субекти, дизайн на изследването, биохимичен анализ и други методи са описани в SI Материали и методи. Накратко, отговарящи на условията субекти бяха жени на възраст между 18 и 35 години с вторична HA за поне 6 месеца, съвпадащи с период на интензивни упражнения и/или ниско телесно тегло. Участниците бяха разпределени на случаен принцип в съотношение 1: 1, за да получат или метрелептин, или плацебо.

Благодарности

Amylin Pharmaceuticals, Inc., доставя метрелептин за това проучване. Благодарим на д-р К. Аронис за приноса в лабораторията. Също така благодарим на д-р J. Chan за нейната роля в началните фази на това проучване. Този проект беше подкрепен от Националния институт по диабет и храносмилателни и бъбречни болести безвъзмездна помощ DK58785, DK79929, DK81913 и AG032030. C.S.M. лабораторията се подпомага и от дискреционна безвъзмездна помощ от Beth Israel Deaconess Medical Center и малка субсидия от Amylin Pharmaceuticals, Inc., администрирана чрез Beth Israel Deaconess Medical Center. Подкрепа беше получена и от Grants UL1 RR025758 и M01-RR-01032 (до Харвардския клиничен и транслационен научен център) от Националния център за изследователски ресурси. Г.М. беше подкрепена от безвъзмездни средства от Програмата на Европейския съюз за идеи, Европейски изследователски съвет, стартиращ независим грант LeptinMS 202579, и Фондация за изследване на диабета за младежи Telethon-GJT08004.

Бележки под линия

  • ↵ 1 До кого трябва да се адресира кореспонденция. Имейл: cmantzorbidmc.harvard.edu .