Кореспонденция на: Veysel Tahan, MD, FACG, FEBGH, професор (As) по медицина, Катедра по гастроентерология и хепатология, Университет в Мисури, 1 болница д-р, Колумбия, MO 65212, САЩ. ude.iruossim.htlaeh@vnahat

голям

Телефон: + 1-573-8846044 Факс: + 1-573-8844595

Резюме

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е добре описана като често срещана причина за хронично чернодробно заболяване, най-вече сред затлъстелата популация. Той се отнася до спектър от хронични чернодробни заболявания, които започват с проста стеатоза, отколкото прогресират до неалкохолен стеатохепатит и цироза при пациенти без значителна консумация на алкохол. Напоследък се наблюдава все по-често докладване и проучване на NAFLD при не затлъстяла популация. Патогенезата на nobebese NAFLD е слабо разбрана и е свързана с генетична предразположеност, най-вече пататин-подобен фосфолипазен домен, съдържащ 33 G алелен полиморфизъм, който води до интрахепатално натрупване на триглицериди и инсулинова резистентност. NAFLD без наднормено тегло се свързва с компоненти на метаболитния синдром и особено с висцералното затлъстяване, което изглежда е важен етиологичен фактор в тази група. Диетичните фактори и по-специално диетата с високо съдържание на фруктоза изглежда играят роля. Сърдечно-съдовите събития остават основната причина за смъртност и заболеваемост при NAFLD, включително при по-голямата популация. Няма достатъчно данни относно лечението при пациенти със затлъстяване с НАБХП, но подобно на НАФЛД при пациенти със затлъстяване, промените в начина на живот, които включват диетична промяна, физическа активност и загуба на тегло остават основата на лечението.

Основен съвет: Безалкохолната безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) вероятно е различен субект от затлъстелата NAFLD, със своето уникално генетично предразположение. Напоследък се съобщава и изследва NAFLD в неносената популация. Той е свързан с компоненти на метаболитния синдром. Интересното е, че въпреки че пациентите с НАБЛН с наднормено тегло имат нормален диапазон на тегло, загубата на тегло остава основното лечение и е установено, че е от полза. Диагнозата и лечението са подобни на затлъстелите безалкохолни мастни чернодробни заболявания. Необходими са по-нататъшни изследвания за по-добро разбиране на генетичните и екологични фактори, влияещи върху хода на тази специфична единица.

ВЪВЕДЕНИЕ

С нарастващата епидемия от метаболитен синдром безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) се превърна в най-честата причина за хронично чернодробно заболяване в Западния свят [1,2]. Характеризира се с натрупване на чернодробна мазнина (стеатоза) след изключване на значителна консумация на алкохол; повече от 21 напитки седмично при мъжете и 14 напитки седмично при жените [3,4] или повече от 140 g седмично [2]. Спектърът на заболяването варира от чернодробна стеатоза до неалкохолен стеатохепатит (NASH), който се характеризира с чернодробно възпаление и балониране на хепатоцитите. Когато е напреднал, NASH може да прогресира до напреднала фиброза, цироза и хепатоцелуларен карцином [5-7]. NAFLD е най-честата причина за криптогенна цироза [8]. Понякога NAFLD може да прогресира до хепатоцелуларен карцином, прескачайки интервала на цироза [9]. NAFLD е докладван за първи път през 1980 г. от Ludwig et al [10], който описва хистологични находки при 20 пациенти, предимно със затлъстяване, с NAFLD. Затлъстяването е било исторически свързано с NAFLD, но не всички пациенти със затлъстяване развиват NAFLD [11]. NAFLD се съобщава и при популация без затлъстяване [11-16]. NAFLD е основна причина за чернодробна заболеваемост и смъртност [17]. Тук правим преглед на основните и клинични характеристики на NAFLD без затлъстяване.

ПРЕДВАРИТЕЛНОСТ

Разпространението на NAFLD без затлъстяване с използване на индекс на телесна маса (BMI) от 25 kg/m 2 варира от 4,2% до 27,5% [11]. Използвайки данните от националното проучване за здравно и хранително изследване III, събрани от 1988-1994 г., разпространението на чернодробната стеатоза без наднормено тегло при пациенти с ИТМ по-малко от 25 kg/m 2 е 21% [11]. В проучване в Хонконг, базирано на общността, разпространението на NAFLD е съответно 19,3% и 60,5% при пациенти със затлъстяване и пациенти със затлъстяване, като се използва ИТМ от 25 kg/m 2 [16]. Това е съпоставимо с разпространението на затлъстелите NAFLD, което в повечето проучвания варира между 6,3% -30% [3].

ПАТОГЕНЕЗА И ФАКТОРИ НА РИСКА

Съдържанието на интрахепатален триглицерид играе неразделна роля в патогенезата на NAFLD без затлъстяване [18]. Чернодробната стеатоза е химически дефинирана като повишено съдържание на интрахепатални мастни киселини, което е повече от 5% от теглото на черния дроб [19], или хистологично като 5% или повече интрахепатална стеатоза в чернодробна секция [20-22]. Има множество фактори, които повишават интрахепаталните свободни мастни киселини. Повишено освобождаване от мастната тъкан и последващо увеличаване на усвояването на свободни мастни киселини от скелетните мускули и чернодробните тъкани се отбелязва при пациенти с NAFLD. Това се улеснява от промени в транспорта на свободни мастни киселини, по-специално протеин CD34, който регулира поемането на свободни мастни киселини от плазмата в тъканите и се установява, че има намалена експресия в мастната тъкан и повишена експресия в чернодробни и скелетни мускулни тъкани при пациенти с инсулинова резистентност и интрахепатална стеатоза [20].

Факторите, които водят до повишен de novo синтез и намалено окисление на свободните мастни киселини в черния дроб, допринасят за механизма за развитие на чернодробна стеатоза и прогресия. Синтезът De novo и редуцираните процеси на окисление на свободни мастни киселини се улесняват от протеиновия регулаторен елемент, свързващ протеина, и протеина, свързващ въглехидратния елемент, и двата от които се стимулират от хипергликемия и хиперинсулинемия [20,23,24]. Доказано е, че при NAFLD с наднормено тегло честотата на NASH е по-висока, когато е свързана с полиморфизъм в гена за свързване на фактор-2 (SREBF-2) на стерол [25].

Екскрецията на интрахепатални свободни мастни киселини от черния дроб като липопротеинови частици с много ниска плътност, VLDL-TG, също се увеличава, но платотата със скоростта на екскреция в крайна сметка няма да могат да се справят с увеличеното производство на свободни мастни киселини, причиняващи увеличено съхранение на трихелицериди в черния дроб [20].

В проучване за определяне на връзката между чернодробната стеатоза и инсулиновата резистентност [18], Korenblat et al [18] използва процедура на евгликемична хиперинсулинемична скоба при 40 пациенти без диабет, със затлъстяване. Те използваха магнитно-резонансна спектроскопия за определяне на интрахепаталното съдържание на триглицериди, което варира в тяхното проучване на популацията от 1% до 46%; те откриха, че чернодробната инсулинова чувствителност е обратно корелирана със съдържанието на интрахепатален триглицерид (r = 0,599, P 2 и ултразвук като начин на диагностика, сред всички фактори на метаболитния синдром и след корекция на възрастта, пола, изходния ИТМ и компонентите на метаболитния синдром, нивото на триглицеридите над 150 mg/dL на изходно ниво е значително свързано с развитието и регресията на NAFLD при не-затлъстели, ORs = 1,54 (1,10-2,14) и 0,60 (0,38-0,96) [14]. значително свързани с развитието и регресията на NAFLD както при затлъстели ORs = 1,16 (1,09-1,24), така и при 0,69 (0,63-0,75) и при затлъстели ORs = 1,23 (1,17-1,30) и 0,74 (0,67-0,81). не е свързано значително с прогресията и регресията на NAFLD при лица със затлъстяване, включващи кръвна захар на гладно над 100 mg/dL, кръвно налягане над 130/85 mmHg, HDL по-малко от 40 mg/dL при мъже и по-малко от 50 mg/dL при жени [14].

След кохорта пациенти с NAFLD, диагностицирани чрез биопсия в продължение на 15,7 години в Швеция, се установи, че най-честата причина за смъртност е сърдечно-съдовата. Заслужава да се спомене, че 85% от пациентите, включени в проучването, са били с наднормено тегло или със затлъстяване в началото [2]. Няма достатъчно данни за сърдечно-съдовия риск от затлъстяване с NAFLD, но като болест, обогатена с рискови фактори за метаболитен синдром, сърдечно-съдовите събития изглежда остават основната причина за заболеваемост и смъртност в такива патенти [2,55].

ДИАГНОСТИКА

Диагностицирането на затлъстяване с NAFLD не се различава от затлъстяването с NAFLD, като чернодробната биопсия продължава да бъде златният стандартен метод за диагностика и трябва да се има предвид при популации с диагностична несигурност [4,56]. Важността на идентифицирането на NASH е в идентифицирането на риска от напреднала фиброза, която може да доведе до цироза и хепатоцелуларен карцином [19]. Въпреки че чернодробната биопсия е златен стандарт, трябва да се има предвид, че до 27% от диагнозата на NASH може да бъде пропусната от променливостта на четенето и от неадекватна проба поради неравномерно участие на заболяването в черния дроб [57]. Има много неинвазивни инструменти, които могат да бъдат полезни за поставяне на пациенти с НАЖБП. Тези тестове също имат предимствата на наличността и са евтини, освен че са неинвазивни. Използването на индекс на Fibrosis 4 (FIB-4) за предварителна фиброза има отрицателна прогнозна стойност (NPV) до 96% при използване на либерално ограничение (1.3) и от 93%, когато се използва по-строго ограничение от 2.7 [58]. Резултатът за фиброза на NAFLD също има сравними резултати.

Две физически модалности са по-полезни за получаване на точни резултати. Преходна еластография и магнитно-резонансна еластография. Последният не е широко достъпен и има недостатъка, че е скъп. Преходната еластография е особено полезна при пациенти със затлъстяване с NAFLD, като се има предвид нейната ограничена полезност при пациенти с ИТМ> 30 kg/m 2. В едно голямо проучване беше установено, че има NPV 99% и PPV 46% с използване на 10,3 kPa като предел за цироза [11,58].

ЛЕЧЕНИЕ

Различни фармакологични условия са изследвани при лечението на NAFLD и досега няма доказателства за ефективна терапия, модификацията на начина на живот остава основният престой на терапията [59]. Важен механизъм на клетъчно увреждане при NASH е оксидативният стрес и витамин Е е изследван като възможност за лечение [60]. Понастоящем витамин Е се препоръчва като терапия от първа линия при пациенти без диабет с NASH, но не и при пациенти с диабет, NAFLD без чернодробна биопсия, NASH цироза или криптогенна цироза [3].

Обетихоловата киселина (OCA) показа доказателства за подобряване на фиброзата и намаляване на резултата от NAFLD в популацията на NASH [61]. В голямо рандомизирано, многоцентрово проучване, получено от Neuschwander-Tetri et al [61], OCA установява, че намалява фиброзата, резултата от NAFLD и хистологията на стеатозата в основната крайна точка. Въпреки че резултатите им бяха обнадеждаващи, нямаше разлика между лечението и плацебо рамената по отношение на обръщане на NASH. Счита се, че активирането на рецептора на Farnesoid X от OCA намалява липогенезата на черния дроб чрез регулиране надолу SREBP1c и регулиране нагоре SIRT1 и този механизъм може да играе важна роля при лечението на NASH [61]. Това обаче може да увеличи серумния холестерол, като инхибира превръщането на холестерола в жлъчна киселина.

Интересното е, че въпреки че пациентите с НАБЛН с наднормено тегло имат нормален диапазон на тегло, загубата на тегло остава основното лечение и е установено, че е от полза. Shen et al [62] съобщават, че загубата на тегло и упражненията имат най-голямо влияние при лечението на NAFLD при пациенти с полиморфизъм на генотип PNPLA3 GG, но проучването е ограничено от липсата на данни за хистологично подобрение, тъй като не са направени чернодробни биопсии. Изследване, направено от Jin et al [63], заключава, че 10% намаляване на холестерола и 5% загуба на тегло водят до 20% подобрение на стеатозата в кохортата му на донори на черен дроб, включително подгрупите с наднормено тегло и наднормено тегло.

Висцералната мазнина, както беше споменато по-рано, е силно свързана с чернодробната стеатоза и NASH при пациенти със затлъстяване и трябва да бъде фокусът при бъдещи интервенционни проучвания. В едно рандомизирано контролно проучване 50 пациенти със затлъстяване със затлъстяване са разпределени в 2 групи, стомашен байпас със или без хирургично отстраняване на по-големия омент; беше установено, че комбинираната интервенция причинява много по-значително подобрение на инсулиновата чувствителност [64]. Това проучване може да вдъхнови по-нататъшни проучвания върху популацията без затлъстяване, за да се види дали това може да помогне за подобряване на метаболитния профил и намаляване на риска от напреднало чернодробно заболяване при тази група пациенти.

В едно ретроспективно проучване, което проследява 619 пациенти с NAFLD в САЩ, Европа и Тайланд в продължение на повече от 12 години, независимо от другите хистологични характеристики, е установено, че стадийът на фиброза е най-важният прогностичен фактор за общата смъртност и свързаната с черния дроб NAFLD, чернодробна трансплантация и свързани с черния дроб събития. Наличието на диабет, тютюнопушенето, възрастта и липсата на лечение със статини са другите фактори, за които е установено, че влияят и върху дългосрочната преживяемост в това проучване [65]. Не подценява значението на лечението на пациент с NAFLD за предотвратяване на фиброза, но това проучване посочва значението на идентифицирането на тази подгрупа пациенти, NALFLD с данни за фиброза, дори в ранните етапи, за агресивен и всеобхватен подход за намаляване на дългосрочните ефекти.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

НАБЛН с наднормено тегло вероятно е различен субект от този със затлъстяване, с уникалното си генетично предразположение. Той е свързан с компоненти на метаболитния синдром. Диагнозата и лечението са подобни на затлъстелите NALFD, като загубата на тегло все още е основата на лечението. Необходими са по-нататъшни изследвания за по-добро разбиране на генетичните и екологични фактори, влияещи върху хода на тази специфична единица.

Бележки под линия

Изявление за конфликт на интереси: Всички автори нямат конфликт на интереси, които да декларират.

Източник на ръкописа: Поканен ръкопис

Тип специалност: Гастроентерология и хепатология

Страна на произход: САЩ

Класификация на доклада за партньорска проверка

Степен А (отличен): 0

Степен B (много добър): B

Степен C (Добър): C, C

Рецензията започва: 20 март 2017 г.

Първо решение: 9 май 2017 г.

Статия в пресата: 20 юни 2017 г.

P- Рецензент: Enomoto H, Gazouli M, Surani S S- Редактор: Ji FF L- Редактор: A E- Редактор: Lu YJ