Субекти

При затлъстяване лептиновата резистентност е процес, при който тялото вече не реагира на лептин, за да инхибира енергийния прием и да увеличи енергийните разходи. Механизмите, които допринасят за лептиновата резистентност, обаче остават неясни. Сега изследванията съобщават, че диетата с високо съдържание на мазнини (HFD) при мишки увеличава концентрацията на металопротеиназа 2 (MMP2) в хипоталамуса и сигнализирането за лептинов рецептор (ObR) след разцепване на извънклетъчния домейн на ObR от MMP2.

лептинова

„Концепцията за лептинова резистентност е добре установена и пациентите със затлъстяване се характеризират с хиперлептинемия и намален отговор на лептин“, обяснява авторът-съавтор Динора Фридман-Морвински. „[Бяхме заинтригувани от това, тъй като] в повечето случаи на затлъстяване [намаленият отговор на лептина] не е свързан с генетични дефекти в лептина или неговите рецептори.“

В настоящото проучване Friedmann-Morvinski, Rafi Mazor и колеги изследват механизмите, отговорни за лептиновата резистентност при затлъстяване, като предизвикват затлъстяване при плъхове с помощта на HFD и анализират общата протеазна активност в мозъчните лизати. Екипът установи глобално увеличение на експресията и активирането на MMP2 в мозъка на плъхове, хранени с HFD, в сравнение с мозъка на плъхове, хранени с контролна диета. „Въпреки че активността на MMP2, индуцирана от HFD [не] беше ограничена до хипоталамуса, ние фокусирахме нашите изследвания върху този регион, тъй като той влияе върху приема на храна чрез действието на лептиновия рецептор“, пишат авторите.

След това Friedmann-Morvinski и колеги изследват ефекта на инкубацията с MMP2 върху активността на ObR в хипоталамусните клетки. След лечение с MMP2, експресията на ObR извънклетъчния домен в клетките е намалена с> 20%. След това авторите използваха Mmp2-нокаутиращи мишки, за да се определи ефектът от изчерпването на MMP2 върху затлъстяването, индуцирано от HFD. Авторите показват, че изчерпаните с MMP2 мишки имат намалено наддаване на тегло, когато се хранят с HFD в сравнение с дивите тип котила.

"[Следвайки Mmp2-нокаут експерименти], имахме нужда от методология, която може да покаже, че изчерпването на MMP2 само в хипоталамуса може да доведе до намалено наддаване на тегло, поради което възприехме подхода на лентивирусни инжекции “, обяснява Фридман-Морвински. Екипът използва лентивирусни вектори, за да събори Mmp2 в хипоталамуса или за регулиране на експресията на мутантна устойчива на разцепване форма на ObR. В сравнение с контролните мишки, мишки без хипоталамусен MMP2, които са били хранени с HFD, са спечелили по-малко тегло и са имали намалени плазмени концентрации на лептин.

„Вярвам, че намерихме нова цел и представихме възможна нова стратегия за разработване на нови лечебни подходи за възстановяване на чувствителността към лептин и надявам се да намалим наддаването на тегло при хора със затлъстяване“, заключава Фридман-Морвински. „Предизвикателството сега е да се намери начинът да се доставят MMP2 инхибитори специално до хипоталамуса.“