Д-р Тим Дж. Шулц

свързано

Германски институт по човешко хранене Потсдам-Рехбрюке

DE-14558 Nuthetal (Германия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Известно е, че излагането на студ увеличава покафеняването чрез стимулиране през симпатиковата нервна система, по-специално чрез свързване на невротрансмитера норепинефрин с β3-адренергичния рецептор [16]. Освен това, редица секретирани фактори, които насърчават потъмняването самостоятелно или заедно със симпатиковата стимулация, са разгледани другаде по-подробно [18].

Метаболитното значение на НДНТ в енергийния баланс и затлъстяването на човека е установено съвсем наскоро. В едно проучване многократното излагане на участници в проучването на хора на лек студ води до увеличен разход на енергия и се наблюдава значителна корелация между повишената студена активност на НДНТ и намаляването на телесното съдържание на мазнини [19]. Интересното е, че активността на НДНТ също корелира с генетично обусловената чувствителност за развитие на метаболитни заболявания като диабет тип 2. Хората от южноазиатски произход, етническа група с високо разпространение на диабет тип 2, показват намален общ обем на НДНТ в сравнение с участниците в кавказкото проучване. Авторите предполагат, че по-високият капацитет за неотклоняваща се термогенеза чрез НДНТ може да осигури устойчивост на метаболитни смущения при белите хора в сравнение с южноазиатските участници в изследването [20]. Въпреки че тези констатации представляват голям интерес, ще са необходими допълнителни анализи, за да се определи дали промените в човешката маса и активност на кафявите мазнини са причинно свързани с честотата на диабет при различни физиологични условия.

Механизми на свързана с възрастта атрофия на НДНТ: Нарушаване на регенерацията

Като се има предвид, че стареенето е свързано с повишено затлъстяване, изкушаващо е да се предположи, че свързаният с възрастта спад на НДНТ може да изостри този ефект. Стареенето е установено като силен отрицателен детерминант на масата и активността на НДНТ при човека [5,10,21]. Въпреки че не е напълно установено кой тип НДНТ е по-разпространен при възрастните хора, изглежда вероятно стареенето да повлияе отрицателно върху образуването на двата вида кафява мазнина, т.е. класически, както и адипоцити от брита/бежово, тъй като по същество всички изследвани анатомични места зависима от възрастта загуба на кафяви адипоцити [10]. При гризачите увеличената възраст също води до намаляване на двата вида НДНТ. Класически НДНТ показва функционален спад, придружен от намалена експресия на ключовия функционален маркер UCP1 [22]. По същия начин, покафеняването на WAT намалява с възрастта [23]. Ограничението на калориите, диетичен режим, за който е известно, че удължава общата продължителност на живота, подобрява тези ефекти при класическите НДНТ, въпреки че това може поне отчасти да се дължи на общия спад на общото съдържание на ДНК, свързан с възрастта, който е използван за нормализиране в това проучване [ 24]. По същия начин, ограничението на калориите частично възстановява експресията на маркери за адипоцити от безкрайно количество в старееща подкожна WAT (scWAT) [23].

През целия живот адипоцитите се регенерират от пул от мезенхимни прогениторни клетки, които са способни на самообновяване, експанзивна пролиферация и последваща диференциация в зрели адипоцити. В WAT този процес се притъпява с увеличаване на възрастта и може да бъде свързан с нефункционални бели адипоцитни стволови/предшественици клетки [25]. Изглежда вероятно подобен процес да се случи при НДНТ: индуцирането на пролиферация и натрупване на UCP1 протеин в отговор на излагане на студ е доказано, че по същество липсва при класически НДНТ в старчески период [26]. Интересното е, че авторите предположиха, че промените на извънклетъчните трофични фактори могат да бъдат включени в този функционален спад, тъй като клетките, събрани от млади и стари НДНТ, вече не показват пролиферативен дефект, когато се отглеждат в условия на in vitro култура [27]. Въпреки че това е донякъде за разлика от констатациите, съобщени от WAT, където стареенето е свързано с дефект в пролиферацията и диференциацията на предшествениците както in vivo, така и in vitro [25], подобни механизми могат да нарушат възрастовата регенерация на кафява и бяла мазнина.

По отношение на адипогенезата на безкрайно/бежово ситуацията е малко по-сложна, тъй като тези адипоцити се трансдиференцират предимно от съществуващите зрели бели адипоцити [16]. Както се съобщава от Wu et al. [17], отделна субпопулация на WAT-резидентни прародители, експресиращи повърхностните маркери CD137 и TMEM26, има по-голям потенциал да породи адипоцити със способността да се трансдиференцират в адипоцити от брита/бежово. Следователно намаленото образуване на Brite/бежови адипоцити може да се дължи или на загуба на тази потомствена клетъчна популация, или на дефектна способност за пролиферация и диференциация. Като алтернатива остава да се определи дали свързаното с възрастта намаляване на специфичен ендокринен сигнал, който насърчава покафеняването, е отговорно за загубата на адипоцити на безкрайно с възрастта, което би било в съответствие с наблюдението, че промените в трофичните фактори регулират пролиферацията при класически НДНТ [27].

В обобщение, дефект на нивото на стволови и/или предшественици може да допринесе за дисфункционална регенерация на брита/бежови и класически кафяви адипоцити при възрастни индивиди. Това може да е свързано с вътрешно присъщи разлики в клетките и/или неизвестни в момента промени в разпределението на различните етапи на съзряване на стволови/предшественици в класическите НДНТ и WAT (като източник на адипоцити от Brite/Beige). Както беше отбелязано по-горе, стареенето също води до пролиферативен дефект в НДНТ, който е поне частично причинен от промени във външните инструктивни сигнали [27]. Тези констатации, взети заедно, предполагат, че микросредата, известна още като ниша на стволови клетки, играе ключова роля в поддържането на стволовите/предшествените клетки и регенерацията на кафявите адипоцити (фиг. 1). Тук обобщаваме и обсъждаме потенциалните механизми, които са предложени, за да обяснят загубата на кафява мазнина по време на процеса на стареене и как това би могло да се свърже с функцията на стволовите/предшествените клетки. Сред тях (1) е предложен генерализиран дефект на митохондриалната биогенеза и биоенергетика, (2) невронални промени в симпатиковия тонус, адренергично усещане или нива на невропептиди и (3) промени в ендо-/пара-/автокринната микросреда ( Фиг. 1).

Фиг. 1

Нарушаването на функцията на кафявите адипогенни стволови/предшественици намалява регенеративния потенциал на НДНТ. Основните механизми включват клетъчно-автономни дефекти, като намалена митохондриална функция или промени в ендокринния баланс на микросредата, като хормонални и провъзпалителни сигнали, или комбинация от двете, като променен вход от симпатиковата нервна система или локално намален адренергична чувствителност на стволовите/предшествените клетки.

Нарушение на митохондриалната биогенеза и биоенергетика

В обобщение, спадът в енергийния метаболизъм на митохондриите и натрупването на мутации на mtDNA са важни фактори за стареенето на хората. Този спад в митохондриалната функция е докладван и при НДНТ и следователно е в съответствие с подобни наблюдения в други тъкани [24]. Ролята на оксидативния стрес в този процес е предмет на дебат и в контекста на предимно несвързаното дишане при НДНТ е неясно дали ROS играят видна роля в стареенето на кафявите адипоцити.

Намалената чувствителност към симпатиковия тон може да намали образуването на НДНТ с възрастта

Набирането на кафяви адипоцити и термогенната активност чрез НДНТ изисква стимулация на β3-адренергичните рецептори [4]. В сравнение с WAT, BAT се характеризира с висока степен на симпатикова инервация. Еферентните влакна освобождават норепинефрин, който от своя страна се свързва със специфичния за адипоцитите β3-адренергичен рецептор, свързан с GTP свързващ протеин (G протеин) рецептор, върху плазмената мембрана. Този процес повишава термогенната активност и капацитета на НДНТ поради активиране на стимулиращата субединица на β3-адренергичния рецептор, т.е. G протеин GS, което води до активиране на аденилат циклаза. Впоследствие аденилатциклазата катализира превръщането на АТФ в цикличен АМР (сАМР), като по този начин активира протеин киназа А (РКА). Тази киназа фосфорилира няколко протеинови субстрата, които насърчават съгласувана индукция на експресия и активност на гена UCP1, липолиза и други процеси, необходими за термогенезата.

В обобщение, настоящото състояние на знания предполага, че симпатиковият тонус е непроменен или дори се увеличава с възрастта. Някои проучвания показват, че нарушената способност да усеща норепинефрин в депата на мастната тъкан може да допринесе за загубата на кафяви адипоцити. Освен това свързаните с възрастта промени в нивата на невропептидите като орексин или NPY могат да повлияят метаболизма на кафявите адипоцити и енергийните разходи на местно ниво или да променят качеството на симпатиковия принос към мастната тъкан с възрастта.

Свързани със стареенето промени в ендокринния контрол на образуването на НДНТ

Наскоро се предлага, че свързаният с възрастта спад на термогенната активност на НДНТ при хора е резултат от дисбаланс между инхибиторните ефекти на глюкокортикоидите и стимулиращите термогенезата ефекти на половите хормони [42]. В този ред може да се демонстрира, че глюкокортикоидите като дексаметазон намаляват индуцираната от норадреналина експресия на UCP1 [43]. И обратно, както андрогените, така и естрогените имат благоприятен ефект върху образуването и функцията на кафявите адипоцити [44]. Следователно, при младите, обикновено инхибиращият ефект на глюкокортикоидите върху НДНТ може да се противопостави на относително високи нива на тези полови хормони. Докато нивата на половите хормони намаляват с възрастта, нивата на глюкокортикоидите остават относително стабилни [42]. Като следствие от този ендокринен превключвател, кафявите адипоцити приемат фенотип, подобен на бял адипоцит, поради намалените енергийни разходи, процес, който може да изостри свързаното с възрастта затлъстяване. Освен това беше демонстрирано, че женските плъхове по-добре поддържат своя термогенен капацитет с повишена възраст в сравнение с мъжките животни. Този ефект корелира със серумните нива на половите хормони и хормона на щитовидната жлеза Т3, които поне отчасти могат да помогнат да се обясни сексуалният диморфизъм на функционалния спад на НДНТ с възрастта [45].

Заключение

Негативните ефекти на възрастта върху кафявите адипоцити са безспорни. Тук обсъждаме хипотезата, че нарушената регенерация и по този начин дефект в кафявите адипогенни родословни клетки е важен параметър при тази очевидна загуба на термогенен капацитет. Обсъдените тук данни показват, че автономните, както и външните сигнали на клетките допринасят за този процес. Стареенето може да намали митохондриалната биогенеза, което от своя страна уврежда образуването на термогенни кафяви адипоцити. Освен това, докато няма промяна или дори повишаване на симпатиковия тонус към периферните тъкани, способността да се усеща и реагира на симпатиковата стимулация може да бъде притъпена при предшествениците на НДНТ. И накрая, промените във външните фактори като ендокринните сигнали и състава на микросредата могат да окажат важен инхибиторен ефект върху кафявата адипогенеза, който може допълнително да влоши влошаването на кафявите адипогенни предшественици. Необходими са по-нататъшни проучвания, които да помогнат да се идентифицират целите, за да се предотврати или дори да се обърне загубата на кафяви адипоцити и по този начин да се намали свързаното със стареенето начало на наднормено тегло и други метаболитни усложнения.

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от безвъзмездни средства от Германската изследователска фондация (DFG; грант № SCHU 2445/2-1) и Европейския изследователски съвет (ERC StG ​​No. 311082). Част от фигура 1 е произведена с помощта на Servier Medical Art (http://www.servier.com).

Декларация за оповестяване

Авторите не декларират конфликт на интереси.