Ерик Скот Бломен

1 Отдел по клинична фармакология, Катедра по фармакология и експериментална терапия, Университет Томас Джеферсън, Филаделфия, PA 19107, САЩ

теглото

Дара Ан Дирхан

2 Катедра по хранене, Колеж по здравни науки, Университет Уест Честър, Уест Честър, PA 19383, САЩ

Майкъл Антъни Валентино

1 Отдел по клинична фармакология, Катедра по фармакология и експериментална терапия, Университет Томас Джеферсън, Филаделфия, PA 19107, САЩ

Гилбърт Уон Ким

1 Отдел по клинична фармакология, Катедра по фармакология и експериментална терапия, Университет Томас Джеферсън, Филаделфия, PA 19107, САЩ

Скот Артър Валдман

1 Отдел по клинична фармакология, Катедра по фармакология и експериментална терапия, Университет Томас Джеферсън, Филаделфия, PA 19107, САЩ

Резюме

1. Въведение

Затлъстяването е глобална криза в общественото здраве. Честотата му продължава да нараства и разпространението на наднорменото тегло надминава това на недохранените [1]. Разпространението на наднорменото тегло и затлъстяването се е увеличило през последните три десетилетия [2]. Wang et al. прогнозират, че ако процентите продължат по този начин, до 2030 г. 86,3% от възрастните ще бъдат с наднормено тегло или затлъстяване и 51,1% ще бъдат със затлъстяване [2]. Според Националното проучване на здравните и хранителни изследвания (NHANES) за 2009-2010 г. 78 милиона (35,7%) възрастни в САЩ и 12,5 милиона (16,9%) деца и юноши в САЩ са били със затлъстяване [3]. Освен че е широко разпространен здравословен проблем сам по себе си, затлъстяването е рисков фактор за развитието на хронични заболявания като коронарна болест на сърцето, диабет тип 2, хипертония, дислипидемии, инсулт и рак [4–6]. Всъщност вредните ефекти на затлъстяването са по-големи от пушенето и пиенето по отношение на общото здравословно състояние и свързаните със здравето разходи [7]. През 2008 г. разходите за лечение на затлъстяване възлизат на 147 милиарда щатски долара в САЩ [8].

Въпреки ефикасността на бариатричната хирургия, терапиите за промяна на начина на живот може да са за предпочитане пред операцията, тъй като много пациенти са лоши кандидати за операцията, а някои могат да страдат от хирургични усложнения [19]. Тази трудност, съчетана с ограничената ефикасност на целевите терапии за затлъстяване, прави модификацията на начина на живот потенциално благоприятна намеса [17]. Съществува обаче основна бариера пред неговата ефикасност: възвръщането на теглото. Това възстановяване е често срещано явление при пациенти, които са отслабнали, като са внесли промени в начина на живот, независимо от използваната диетична или поведенческа интервенция. Приблизително 30% -35% от загубеното тегло се възстановява една година след лечението и 50% от пациентите ще се върнат към изходното си тегло до петата година след загуба на тегло [20]. Според NHANES (1999–2006) само 1 от 6 възрастни с наднормено тегло и затлъстяване съобщава за поддържане на загуба на тегло от поне 10% в продължение на 1 година, във всеки един момент от живота си [21].

Теглото на тялото, храненето и енергийният метаболизъм се регулират от различни хормони, получени от червата, мастната тъкан и други тъкани. Тези различни сигнали са централно интегрирани от хипоталамуса, който реагира чрез ключови невроендокринни оси, които регулират енергийните разходи, нивото на активност и храненето [22]. Спекулира се, че организмът не може да прави разлика между диета и глад и като такъв първият отговор на тялото на загубата на тегло е да предотврати неблагоприятните последици от глада [22]. Тялото извършва дълбоки промени в невроендокринната среда, насърчавайки възстановяването на теглото [22]. Настоящият преглед обсъжда скорошни изследвания, подчертаващи тези промени, предизвикани от загуба на тегло, насърчаващи възстановяването на теглото при пациенти със затлъстяване.

2. Разходи за енергия и метаболизъм на хранителни вещества

Разходът на енергия варира в зависимост от промените в телесното тегло. Следователно, колебанията в теглото може да са ключов играч в поддържането на теглото, след като теглото е загубено. Разходът на енергия в покой (REE) се определя като енергия, необходима за подхранване на минимални ежедневни функции на клетките и органите [23, 24]. Общите енергийни разходи (TEE) представляват съвкупност от разходи, включително метаболизъм в покой, термогенеза, индуцирана от диета, и енергийни разходи, свързани с дейността [25]. По-високото телесно тегло е свързано с много по-висок TEE и по-висок общ енергиен прием [9]. Загубата на тегло води до намаляване на REE [26], което представлява приблизително 60% от TEE при хората [27]. След загуба на тегло се смята, че намаляването на REE води до увеличаване на теглото [28], което предполага порочен цикъл на затлъстяване, последван от загуба на тегло, последвано от възстановяване на теглото, последвано от затлъстяване и т.н. Концепцията за загуба на тегло, водеща до намаляване на енергийните разходи, е известна като „адаптивна термогенеза“ и доказателствата сочат, че тези промени увеличават глада, като по този начин насърчават възстановяването на теглото [27]. Следователно, трудността при лечението на затлъстяването може да произтича от метаболитните и физиологични реакции, съпротивляващи се на поддържането на намаленото телесно тегло.

Проучването за предотвратяване на затлъстяването с помощта на нови диетични стратегии (POUNDS LOST), финансирано от Националния институт за сърце, бял дроб и кръв, сравнява ефектите от четири различни диети (две диети с ниско съдържание на мазнини, високо съдържание на въглехидрати и две диети с ниско съдържание на мазнини и ниско съдържание на въглехидрати) за загуба на тегло и допълнително сравнява загубата на тегло с промените в енергийните разходи при 811 индивиди с наднормено тегло или затлъстяване за 24 месеца. Измерванията на REE са взети на изходно ниво, 6 месеца и 24 месеца. На изходно ниво REE е по-висок при мъжете, отколкото при жените и има силна положителна корелация между телесното тегло и REE. На 6 месеца REE намалява значително със загуба на тегло и се предполага, че това е фактор, допринасящ за възстановяването на теглото. REE се увеличава обратно до изходното ниво на 24 месеца, когато възстановяването на теглото при тези пациенти все още е по-малко от 50%. Тези открития предполагат, че голяма част от възстановяването на теглото се случва в рамките на двете години, докато РЗЕ намалява, но това възстановяване продължава дори след като РЕЕ се нормализира. Това е в съответствие с епидемиологичните доказателства, които показват възстановяване на теглото след 24 месеца [20]. Следователно не е ясно каква роля играе това връщане към изходните РЗЕ след 24 месеца при възстановяването на теглото.

3. Невроендокринни адаптации, противопоставящи се на отслабването

Хипоталамусът също регулира телесното тегло чрез оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза, която регулира нивата на кортизол в кръвообращението. Клинично излишъкът на кортизол при хората (илюстриран от синдрома на Кушинг) е свързан със затлъстяването [70]. Този ефект на затлъстяване се дължи поне отчасти на потискането на индуцираната от лептин ситост [71]. Важно е, че нивата на кортизол се повишават значително с ограничаване на енергията в редица проучвания при хора [72–75]. Това представлява още един механизъм, чрез който хипоталамусът реагира на загуба на тегло и активира пътища, които насърчават възстановяването на теглото. Тези открития подобряват нашето разбиране за възстановяване на теглото, като подчертават важността на промените в невроендокринната среда в компенсаторния отговор след загуба на тегло.

4. Стомашно-чревна подвижност

Ролите, които стомашното изпразване и стомашно-чревната подвижност играят при затлъстяването и загубата на тегло, са до голяма степен неясни и доказателствата понякога са противоречиви. Някои данни показват, че затлъстелите индивиди могат да проявят ускорено изпразване на стомаха, въпреки че е показано и обратното [76–80]. Увеличеното изпразване може да намали отрицателната обратна връзка, предизвикана от механично разтягане и наличието на хранителни вещества в стомаха. Това би позволило консумацията на по-големи и по-чести хранения [81]. В съответствие с тази хипотеза, пациентите с патологично забавено изпразване на стомаха (както се наблюдава при гастропареза и диспепсия) показват драстично намалено хранене и ранно засищане [82, 83]. Конкурираща се хипотеза обаче предполага, че по-малко тежкото забавено изпразване на стомаха при затлъстяване може действително да насърчи храненето чрез забавено доставяне на хранителни вещества до дванадесетопръстника и свързаното с това освобождаване на хормони на ситостта. Наскоро се появиха нови доказателства, че този последен механизъм всъщност може да допринесе за възстановяване на теглото при пациенти със затлъстяване [84].

5. Субективен апетит

Апетитът представлява интеграция на биохимични, механични, неврологични и психологически пътища, които регулират приема на храна в един изход: желанието за ядене. Следователно, увеличаването на субективния апетит придружава описаните физиологични промени след загуба на тегло, които насърчават възстановяването на теглото [35]. Всъщност многобройни проучвания са документирали този феномен и тези повишения на апетита се запазват [55, 70]. Данните сочат, че се появяват допълнителни промени в апетита извън простото увеличаване на желанието за храна. Камерън и сътр. показа, че възприеманите наградни свойства на храната се увеличават след загуба на тегло, насърчавайки по-голямата консумация [90]. Друго проучване сравнява вкусовите предпочитания между слаби и бивши затлъстели пациенти, като им дава оценка на различни хранителни разтвори въз основа на вкуса [91]. Забележително е, че слабите субекти предпочитат разтвор с ниско съдържание на мазнини и захар, докато предишната затлъстела група предпочита разтвор с високо съдържание на мазнини и захар. Такова решение беше изключително калорично и обезогенно. Следователно загубата на тегло предизвиква преяждане и предпочитание към по-калорични храни. Тези промени ще насърчат възстановяването на теглото и представляват сумирането на всички компенсаторни механизми, обсъдени по-рано.

6. Заключение

Доказателствата, представени в тази статия, дават нова представа за естеството на отслабването и свързаните с това компенсаторни промени. Освен това предполага, че са се развили множество излишни механизми, за да се поддържа телесно тегло и по този начин да се противодейства на намаляването на приема на калории. Това съкращение може отчасти да обясни високата степен на неуспех и възстановяване на теглото, наблюдавани след загуба на тегло чрез намеса в начина на живот [20]. В този контекст е забележително, че е доказано, че монотерапията с заместване с лептин с ниски дози обръща много от неврологичните, хормоналните и поведенческите адаптации, които насърчават възстановяването на теглото, въпреки хетерогенните етиологии, които са в основата на възстановяването на теглото [92–94]. Тези констатации, заедно с продължаващото клинично развитие на целенасочени терапии към много други пътища за ситост, поставят основата за бъдещи стратегии, които комбинират модификация на начина на живот, за да предизвикат загуба на тегло с фармакологична намеса, за да се предотврати възстановяването на теглото [95].

Разкриване

SA Waldman е председател на Съвета за мониторинг на безопасността на данните за изпитанието C-Cure, спонсориран от Cardio Biosciences, и председател (некомпенсиран) на Научния консултативен съвет на Target Diagnostics & Therapeutics, Inc., който осигури финансиране на научните изследвания, отчасти, подкрепи тази работа и има лиценз за комерсиализиране на изобретения, свързани с това произведение.

Благодарности

Подкрепа беше осигурена от безвъзмездни средства от NIH (RC1> CA146033, P30 CA56036 и R01 CA170533), Министерството на здравеопазването в Пенсилвания (SAP № 4100059197, SAP № 4100051723) и Министерството на здравеопазването на Пенсилвания. конкретно се отказва от отговорност за всякакви анализи, тълкувания или заключения. M. A. Valentino е получател на докторантска стипендия по фармакология от Фондацията за фармацевтични изследвания и производители на Америка (PhRMA). G. W. Kim е носител на наградата за дипломиране за интегративни изследвания във фармакологията от Американското дружество по фармакология и експериментална терапия (ASPET). S. A. Waldman е професор Самуел М. В. Хамилтън от университета Томас Джеферсън.