Резюме

Въведение

В настоящото проучване ние се опитахме да определим дали терапията с мелатонин при пациенти с дефицит на мелатонин в резултат на пинеалектомия може да увеличи активирането на НДНТ, оценена от FDG-PET след излагане на студ, като доказателство за концепцията за потенциалното влияние на мелатонина в НДНТ при хората. Тъй като епифизните тумори са много редки, могат да бъдат избрани само четирима пациенти. Измерват се и метаболитните параметри, тъй като неотдавнашен мета-анализ предполага роля на мелатонина за подобряване на нивата на общия холестерол и триглицеридите (15). Като се има предвид, че високото излагане на светлина през нощта (LAN) е свързано с намаляване или дори потискане на нивата на мелатонин, което често води до лица с функционален дефицит на мелатонин, разследването в тази конкретна популация също би било от значение (16). Оценката на заместването на мелатонин при пациенти след пинеалектомия е много важна, като се има предвид, че въпреки че е широко приет в класическата ендокринология, че абсолютният хормонален дефицит трябва да се лекува с хормонален заместител, данните за заместването на мелатонин при тези пациенти са оскъдни.

увеличава

Изследователски дизайн и методи

Етична декларация

Този протокол е одобрен от етичния комитет на Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo и е регистриран в Бразилската унифицирана изследователска платформа (Plataforma Brasil) под номер 30460114.5.0000.0068. Всички пациенти подписаха информирано съгласие, одобрено от етичната комисия.

Набиране и подбор на пациенти

Заместване на мелатонин

Пациентите са получавали 108 таблетки мелатонин 3 mg (Aché, Guarulhos, Бразилия) и са били посъветвани да приемат по една таблетка 30 минути преди сън всеки ден в продължение на 3 месеца. Блистерните опаковки бяха върнати обратно, за да се оцени спазването.

FDG-PET/MRI

След гладуване през нощта пациентите бяха приети в Института по нуклеарна медицина. Те бяха изложени на студено, климатизирано помещение (18 ° C), облечени в леки дрехи и охлаждаща жилетка (Polar Products, Stow, OH) в продължение на 2 часа. След 1 h студено излагане се инжектира FDG радиоизотоп и PET-MRI се извършва 1 час по-късно в съответствие с протоколи, използвани в други изследвания в тази област (18,19).

Обемът на НДНТ (ml) и активността (обем × средна стандартизирана стойност на усвояване [SUV]) с SUV праг от 1,5 и 2,0 бяха оценени чрез PET-MRI, а чернодробните мазнини бяха анализирани чрез MRI. Софтуерът AMIDE (Amide’s Medical Imaging Data Examiner; http://amide.sourceforge.net/packages.html) е използван за анализ на обем на НДНТ и SUV от специалист по ядрена медицина. Мастната тъкан автоматично се сегментира чрез техники за сближаване на функциите с корекция на затихването на магнитния резонанс (FAT-MRAC) или образи на черния дроб с гъвкаво ускорение на обема (LAVA-Flex), използвайки SUV сигнал над 1,5 и 2,0 като праг за откриване на мастна тъкан. След това активността на бъбречното легенче се изважда, след като ръчно се дефинира интересуващата област, за да се изключи активността на пикочните пътища в области с евентуално погрешно идентифицирана мастна тъкан. След това се изчисляват обеми и дейности в сегмента на мастната тъкан. Горната процедура е направена преди и след заместване на мелатонин.

Анализ на кръвен тест

Взехме кръвни проби непосредствено преди протокола PET-MRI както преди, така и след заместване на мелатонин. Общият холестерол, HDL холестеролът, LDL холестеролът, триглицеридите на гладно, нивата на инсулина на гладно и нивата на глюкозата на гладно бяха определени и анализирани в Централната лаборатория, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Тогава разликата във всеки от тях се считаше за вторична крайна точка.

Статистически анализ

Данните бяха анализирани чрез сдвоен t тест с едностранно разпределение, тъй като се очакваше повишаване на НДНТ, както и намаляване на нивата на триглицеридите и общия холестерол. За малки размери на извадката тестовете за нормалност имат малка сила да отхвърлят нулевата хипотеза и следователно малките проби най-често преминават тестове за нормалност.

Крайни точки

Основните крайни точки са увеличение на обема на НДНТ и/или активност чрез PET-MRI. Вторичните крайни точки бяха разликите в кръвните нива на всеки от изследваните метаболити.

Резултати

И четирите пациенти са завършили протокола с придържане> 90%. Протоколът на изследването също анализира моделите на сън, качеството на живот и тестовете за дисавтономия, но тези данни няма да бъдат представени тук, тъй като все още има няколко крайни точки, които все още трябва да бъдат измерени с по-голяма продължителност на лечението.

Индивидуалните модели на обем и активност на НДНТ са показани съответно на фиг. 1А и В, като се има предвид прагът на SUV от 2.0. Както обемът на НДНТ, така и активността на НДНТ се увеличават статистически при всички пациенти след заместване на мелатонин (P = 0,0179 и 0,0139, съответно). Обемът и активността на НДНТ, като се има предвид праг на SUV от 1,5, са представени в допълнителните данни и имат много подобен модел на увеличение (съответно P = 0,0199 и 0,0159).

Обем на НДНТ (A) и активност (B), измерени чрез PET-MRI след излагане на студ преди и след добавяне на мелатонин. Значимостта на теста на Student по t в панели A и B са съответно P = 0,0179 и P = 0,0139.

Пациент 1 имаше особено ясен модел на реакция (фиг. 2) с увеличение на обема и активността съответно от 2.7 и 2.39 пъти след заместване на мелатонин. Независимо от това, резултатите могат да бъдат потенциално повлияни от външни фактори, като външна температура и фотопериод, но корелация между външната температура и обема и/или активността на НДНТ не е намерена (допълнителни данни).

PET-MRI след излагане на студ на пациент 1 преди и след добавяне на мелатонин. Обърнете внимание на увеличаването на поглъщането на FDG в надключичната и цервикалната области.

Въпреки положителните отговори, наблюдавани при НДНТ, телесното тегло на пациентите не се променя (Таблица 1) след заместителна терапия с мелатонин. Въпреки че не се очакваха значителни разлики в теглото при толкова малка проба, трима пациенти показаха малко повишаване на теглото. Може би по-голяма проба и/или по-продължителна добавка може да доведе до различен резултат в телесното тегло.

Метаболитни параметри на пациентите преди и след добавяне на мелатонин

Въпреки че е анализирана такава малка проба, заместването на мелатонин причинява значително намаляване на нивата на общия холестерол (P = 0,0204) и триглицеридите (P = 0,0104) (Таблица 1). По отношение на гликемичните параметри не са наблюдавани разлики; обаче инсулинът на гладно и HOMA-IR намаляват при всички пациенти след заместване на мелатонин (Таблица 1). Чернодробната мастна тъкан също се оценява чрез ЯМР и не се открива разлика (допълнителни данни).

Дискусия

Настоящото проучване показва значително увеличение на обема и активността на НДНТ след заместваща терапия с мелатонин, измерено чрез PET-MRI при четирима пациенти с дефицит на мелатонин в резултат на пинеалектомия. Въпреки много малкия размер на извадката, увеличението се наблюдава при всички пациенти, което предполага, че мелатонинът може да бъде потенциален рекрутер на НДНТ, който трябва да се вземе предвид при по-нататъшни проучвания при хора, поне в ситуации, в които се наблюдава намаляване на производството на мелатонин. Много експериментални проучвания свързват лечението с мелатонин с увеличаване на масата на НДНТ, както и дефицита на мелатонин с намаляване на масата на НДНТ, но тези данни са ограничени до проучвания върху животни, основно зимуващи животни (3) и са получени преди идентифицирането на активна НДНТ в възрастни хора (6-8). Днес НДНТ се изследва с оглед на възможната му връзка със затлъстяването, диабет тип 2 и други метаболитни заболявания и са предложени потенциални активатори и рекрутери на НДНТ (20) като адювантно лечение на тези заболявания. Някои автори предполагат, че увеличаването на НДНТ не само ще доведе до увеличени енергийни разходи след излагане на студ, но също така може да бъде свързано с термогенеза, предизвикана от диета (21,22).

Настоящото наблюдавано увеличение на обема предполага, че заместителят на мелатонин е в състояние да набира НДНТ, с по-голямо активиране в отговор на острото предизвикателство за настинка. Заместването на мелатонин при пинеалектомизирани животни намалява наддаването на телесно тегло с много малко намаляване на приема на храна, като увеличеният разход на енергия е най-правдоподобният механизъм за окончателното намаляване на телесното тегло (5). Като се вземат предвид тези експериментални данни и настоящите резултати, е възможно да се предположи, че същото може да е вярно и при хората (1), въпреки че енергийните разходи не са разгледани.

Тъй като няколко клинични и социални състояния, които представят хипомелатонинемия, като LAN, диабет и неврологични разстройства (2), са свързани с повишени телесни мазнини, намаляването на НДНТ в резултат на хипомелатонинемичното състояние може да бъде възможно обяснение за тази корелация ( 23), но нямаме никакви преки доказателства за това. Важно е, че не вярваме, че мелатонинът може да бъде независимо лекарство за затлъстяване, а по-скоро дефицитът на мелатонин може да доведе до наддаване на тегло в дългосрочен план (5), а неговото заместване или добавяне може да предотврати наддаването на тегло в някои обезогенни ситуации, като намалена активност на НДНТ след употребата на антипсихотични лекарства (13,14).

Интересно е да се отбележи, че пациент 2 е имал висока BAT активност дори преди заместване на мелатонин, което предполага, че набирането и/или активирането на BAT може да се случи при липса на мелатонин. По-нататъшното повишаване на активността след заместване при този пациент предполага важна роля, която играе мелатонинът, дори когато НДНТ вече е разумно назначен.

В заключение, в тази малка извадка от пациенти, претърпели пинеалектомия с потвърдени много ниски нива на мелатонин, заместването с 3 mg мелатонин увеличава обема на НДНТ и активността, анализирани чрез PET-MRI, както и намалява общия холестерол и триглицеридите. Мелатонинът може да се счита за възможен агент за набиране на НДНТ при хора с потенциал за бъдеща терапевтична употреба. По-нататъшни изследвания върху добавките на мелатонин при по-голяма извадка от пациенти с пинеалектомия и други клинични ситуации, свързани с намаляване на мелатонина, са оправдани, тъй като липсата на данни в литературата е очевидна.

Информация за статия

Благодарности. Авторите благодарят на покойния д-р Алфредо Халперн (Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo) за първоначалната идея на протокола. Авторите също благодарят на д-р Licio Augusto Velloso (Universidade Estadual de Campinas) за отпускането на водната жилетка за нашите изследвания.

Финансиране. Това проучване е финансирано от безвъзмездна финансова помощ 09/52920-0 от Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo.

Двойственост на интересите. Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.