Национален военномедицински център Уолтър Рийд, Бетесда, MD, САЩ

след

Медицински център Дартмут-Хичкок, Ливан, NH, САЩ

Училище по медицина Geisel в Дартмут, Хановер, NH, САЩ

Кореспонденция

Хилари Ф. Райдър, медицина и от Института Дартмут, Медицинско училище Geisel в Дартмут/Dartmouth-Hitchcock One Medical Center Drive Ливан, NH, САЩ.

Национален военномедицински център Уолтър Рийд, Бетесда, MD, САЩ

Медицински център Дартмут-Хичкок, Ливан, NH, САЩ

Училище по медицина Geisel в Дартмут, Хановер, NH, САЩ

Кореспонденция

Хилари Ф. Райдър, медицина и от Института Дартмут, Медицинско училище Geisel в Дартмут/Dartmouth-Hitchcock One Medical Center Drive Ливан, NH, САЩ.

Ключово клинично съобщение

Натриевият тиосулфат (STS), първа линия за лечение на калциална уремична артериолопатия, причинява лека асимптоматична ацидоза при много пациенти. Въпреки това може да възникне тежка, животозастрашаваща ацидоза, несъразмерна с очакваното киселинно натоварване на STS, потенциално поради метаболизма на STS до сероводород.

1. ВЪВЕДЕНИЕ

Калцифичната уремична артериолопатия (CUA) или калцифилаксия е възпалително състояние, при което калций се отлага върху артериоларните съдови легла, което води до исхемия, увреждане на клетките и понякога некроза. Натриевият тиосулфат (STS) се появява като първа линия за лечение на язви и некроза на CUA, но остава много неизвестно за неговия метаболизъм и токсичност. Представяме случай, в който пациентът е развил тежка метаболитна ацидоза с анионна междина след инфузия на STS, която е била несъразмерна с очакваните метаболитни промени. Водородният сулфид е известен метаболит на STS и неговата роля в сигнализирането за хипоксия в съдовите легла и неговата неутрализация на реактивните кислородни видове може да допринесе за терапевтичната роля на STS. При хронично бъбречно заболяване (ХБН) нивата на сероводород се намаляват и възстановяването на ендогенните нива може да бъде важен механизъм на действие на STS. Профилът на токсичност на сероводорода включва инхибиране на производството на митохондриални АТФ и екстремна лактатна ацидоза, възможно допринасяне за метаболитната ацидоза с анионна междина. И все пак, като се има предвид рядкостта на тази реакция, някои пациенти могат да притежават метаболитен фенотип, който дава предразположение към това опасно събитие.

2 ДОКЛАД ЗА СЛУЧАИ

Пациентката продължи планираната си интермитентна хемодиализа (диализат от 4 mEq/L калий, 2,5 mEq/L калций и 35 mEq/L бикарба, продължителност на терапията 4 часа, ултрафилтрация 3 kg) в деня на приемането й след медицинска стабилизация. По време на последния час от диализната сесия същата вечер, 25 g STS също се прилага интравенозно за лечение на нейните язви CUA. Следващата сутрин беше установено, че пациентът има делирий, хипотония и метаболитна ацидоза с повишена анионна празнина (Таблица 1). ABG разкрива първична метаболитна ацидоза с увеличена анионна празнина, смесена с метаболитна алкалоза с пълна дихателна компенсация. Лактатът и β-хидроксибутиратът не са били повишени. Подозираше се сепсис; получени са обаче три комплекта кръвни култури, които не показват растеж, а спиралната компютърна томография на гръден кош, корем и таз не разкрива нидус на инфекция. Нейната метаболитна ацидоза с анионна междина не се разрешава въпреки ежедневната диализа с диализат от 35 mEq/L бикарба и се стабилизира с допълнителна бикарбонатна капка; нейната анионна разлика се е понижила през следващите 4 дни и в крайна сметка се е върнала към изходното си ниво.

Прием (болничен ден 0) След-STS инфузия (болничен ден 1) болничен ден 2 болничен ден 3 след стабилизиране (болничен ден 4)
pH Артериално 7.35 7.33 Не е тестван
pCO2 Артериална 41 31 Не е тестван
Лактат (mmol/L) 2.6 2.7 Не е тестван
Натрий (mEq/L) 134 139 135
Калий (mEq/L) 4.7 4.8 4.5
Хлорид (mEq/L) 91 88 90
HCO3 (mEq/L) 20. 14. 21.
Анион Гап 23. 38 20.
Коригирана анионна пропаст 24.5 39,75 Неприложимо
Азот в кръвта в урея (mg/dL) 58 30 45
Креатинин (mg/dL) 5.41 3.98 3.20
Калций (mg/dL) 9.1 9.7 7.2
Фосфор (mg/dL) 3.9 5.5 5.0
β-Хидроксибутират (mmol/L) NA 2.31 1.84
Алкална фосфатаза (mg/dL) 105 92 Не е тестван
Аспартат трансаминаза (U/L) 41 33 Не е тестван
Аланин трансаминаза (U/L) 13 12 Не е тестван
Албумин (gm/dL) 3.4 2.9 Не е тестван

След проучвания за потенциален сепсис, кетоза, лактатна ацидоза и уремия, STS се счита за вероятно подбудително лекарство в нейното метаболитно разстройство. Поради животозастрашаващия характер на тази дълбока академична среда с анионна празнина, клиничният екип прекрати STS. Тя беше лекувана консервативно с помощта на нашия екип за грижа за раните.

Без STS терапия язвите й продължават да се влошават. Тя беше преценена, че не е кандидат за хирургично отстраняване поради множеството й съпътстващи заболявания. Престоят й в болница се усложнява от лошо хранене, свързана със здравето пневмония и а Clostridium difficile инфекция. Тридесет дни след престоя си в болницата, тя избра да премине към хосписна помощ и скоро след това почина.

3 ДИСКУСИЯ

От първото му описано използване през 2004 г. за CUA, STS се използва по-често, превръщайки се в първия избор на лечение за това състояние, което е известно в общността със своята висока заболеваемост. 1, 5 Все пак, въпреки дългогодишната му употреба в медицинската и индустриалната сфера, ние разбираме сравнително малко за фармакодинамичните му ефекти в организма. В литературата са описани два вида ацидоза, произведени от STS приложение: един, зависим от дозата, лека и асимптоматична ацидоза, присъстващ при повечето пациенти на STS терапия 6 и друг, тежка, животозастрашаваща ацидоза, несъразмерна с очакваната киселинно натоварване на STS. 4 Тук обсъждаме известната фармакология на STS и обсъждаме свойствата на сероводорода, метаболит на STS, който може да играе допълнителна роля както за ефикасността на STS, така и за страничните ефекти. 7

При здрави пациенти STS се екскретира през бъбреците и черния дроб в равни пропорции. 8 Преди това се съобщава за компонент на жлъчната екскреция, базиран на кучешки модели, но изглежда не присъства при хората. 9 Полуживот от 3 часа или повече при здрави индивиди е цитиран по-рано, 9 но по-новите изследвания не подкрепят тази цифра. 8 Общият телесен клирънс на STS се проявява със скорост съответно от 4,1 и 2,04 ml/min/kg при здрави индивиди и пациенти на хронична хемодиализа. 8 Въз основа на тези оценки, по-високите плазмени концентрации, необходими за оптимално хелатиране на калция, се поддържат за около 25 минути при пациенти с ESRD, когато STS се дава след диализа. 8 Бързата скорост на плазмения клирънс предполага, че ефектът на STS върху хелатиращата съдова калцификация е може би по-малко важен, отколкото се смяташе първоначално, или че страничните продукти от неговия метаболизъм са по-терапевтично активни от самия STS.

Подкрепа за ролята на метаболитните странични продукти са някои in vitro проучвания с модели на мишки, които изследват динамиката на калциевата хомеостаза в адипоцитите и съдовите гладки мускулни клетки. 10 В среда с високо съдържание на фосфати, както се вижда при ESRD, адипоцитите могат да започнат да експресират генетични профили, подобни на остеокластите, което води до промяна на фенотипа, водеща до клетъчно калциране. 10 Освен това, адипоцитите индуцират калцификация на близките съдови легла чрез регулиране на VEG-A. Този ефект в среда с високо съдържание на фосфор може да бъде смекчен от прилагането на STS, което води до намаляване на промените в фенотипа на адипоцитите и близкото съдово калциране за поне 3 дни. 10 Този ефект контрастира с установения полуживот на самата STS, което предполага, че метаболитът влияе върху експресията на транскрипционен фактор, за да смекчи калцификацията в тъканите.

В допълнение към образуването на калциев тиосулфат чрез хелатиране и неговите ефекти върху паракринната сигнализация, се смята, че STS възстановява ендотелната хомеостаза чрез увеличаване на активността на азотен оксид синтаза и регенериране на глутатион. 1 Тази многофакторна активност може би е отговорна за бързата реакция при контрол на болката при някои пациенти, тъй като способността им за вазодилатация се възстановява преди калциевата хомеостаза. 11 Точните биохимични пътища на реакциите, улеснени от STS, остават нехарактерни, но те могат да бъдат отчасти чрез действието на сероводород, чиито ефекти върху глутатиона, азотния оксид и вазодилатационните пътища са вече известни. 7 Предполага се, че ендогенният тиосулфат действа като предшественик на сероводорода за поддържане на хомеостазата, а множество ензими в множество видове тъкани улесняват реакцията от тиосулфат до сероводород, 12, 13, но точната реакция при физиологични условия остава нехарактерна.

Сероводородът е ключов пратеник в различни пътища, които координират хипоксичната вазодилатация/вазоконстрикция на съдовите легла. 7 Той също така може да индуцира ангиогенеза и независимо да предпазва клетките от исхемия. 7 При ESRD ендогенните нива на сероводород са намалени, вероятно засегнати от реактивни кислородни видове или уремия, 14 но възстановяването на баланса на сероводорода изглежда не е активен фокус на грижите за пациентите при ESRD.

Когато мислим за нашия пациент и останалите с опасна ацидемия, все още не е известно защо се случват тези събития. С сегашното ни разбиране за тиосулфат, сероводород и физиологията на исхемията има няколко възможности: (1) киселината, образувана от тиосулфат, става тиосулфатна киселина във воден разтвор по време на приложението; (2) прякото натоварване с водород на сероводород; (3) натрупване на млечна киселина от инхибиране на производството на АТФ; (4) непреодолим оксидативен стрес от съдържащи сулфид съединения; и (5) рядък фенотип, който прави горното по-вероятно да се появи.

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Тъй като употребата на STS в популациите на ESRD се увеличава, ние започваме да характеризираме страничните ефекти на STS, които включват лека ацидоза от прилагането на киселинно съединение и ясно различна и по-екстремна ацидоза с анионна разлика, непропорционална на киселинното натоварване на самото лекарство. Не знаем защо тази реакция възниква при някои пациенти или какви могат да бъдат предразполагащите фактори, но метаболитите на STS могат да бъдат отговорни. Водородният сулфид е повсеместно неорганично съединение в организма и има известни ефекти върху възпалението на съдовете и доставката на кислород. Въпреки че все още не е проучен, разграждането на тиосулфата до сероводород може да е отговорно за ефикасността на лекарството. По същия начин профилът на токсичност на сероводорода, както се наблюдава при случайни професионални експозиции, може да даде някои улики защо някои пациенти развиват дълбока метаболитна ацидоза. Необходими са повече изследвания за откриване на причината за такава опасна идиосинкратична реакция.

ПРИЗНАВАНИЯ

Авторите биха искали да благодарят на Марта Грабер, д-р, Дейвид Ниренберг, д-р и Дъглас Пар, PharmD.

КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕСИ

АВТОРСТВО

Всички лица, които отговарят на критериите за авторство, са посочени като автори и всички автори удостоверяват, че са участвали достатъчно в работата, за да поемат публична отговорност за съдържанието, включително участие в концепцията, дизайна, анализа, писането или преразглеждането на ръкописа. GMH: събира данни от диаграмата, анализира данните, извършва търсене на литература и е основният автор на ръкописа. HR: прегледа данните, събрани от диаграмата, прегледа литературата, подпомогна писането на ръкописа и извърши ревизия на ръкописа.

Моля, обърнете внимание: Издателят не носи отговорност за съдържанието или функционалността на която и да е поддържаща информация, предоставена от авторите. Всички заявки (различни от липсващо съдържание) трябва да бъдат насочени към съответния автор на статията.