Е. Дилвин Уилямс

1 Изследователска лаборатория Strangeways, Изследователско звено за карциногенеза на щитовидната жлеза, Worts Causeway, Кеймбридж, Великобритания.

Александър Абросимов

2 MRRC RAMS, Обнинск, Руска федерация.

Татяна Богданова

3 Институт по ендокринология и метаболизъм, Киев, Украйна.

Евгений П. Демидчик

4 Изследователски институт по лъчева медицина и клинична ендокринология, Минск, Беларус.

Масахиро Ито

5 Изследователска лаборатория, Национален медицински център в Нагасаки, Омура, Япония.

Вирджиния LiVolsi

6 Катедра по патология и лабораторна медицина, Медицински център на Университета в Пенсилвания, Филаделфия, Пенсилвания.

Евгений Лушников

2 MRRC RAMS, Обнинск, Руска федерация.

Хуан Росай

7 Departimento di Patologia, Instituto Nazionale Tumori, Милано, Италия.

Никола Д. Тронко

3 Институт по ендокринология и метаболизъм, Киев, Украйна.

Анатолий Ф. Циб

2 MRRC RAMS, Обнинск, Руска федерация.

Сара Л. Воулер

8 Департамент по обществено здраве и първични грижи, Център за приложна медицинска статистика, Институт по обществено здраве, Университет в Кеймбридж, Кеймбридж, Великобритания.

Джералдин А. Томас

9 Хистопатологичен отдел на Imperial College, болница Хамърсмит, Лондон, Великобритания.

Резюме

Заден план

Аварията в Чернобил предизвика безпрецедентно нарастване на честотата на папиларен карцином на щитовидната жлеза (PTC) с изненадващо кратка латентност и необичайна морфология. Проучихме дали неочакваните характеристики на честотата на PTC след Чернобил са радиационно специфични или повлияни от йоден дефицит.

Методи

PTC от деца от Беларус, Украйна и Руската федерация, изложени на отлагания от Чернобил, бяха сравнени с PTC от деца, които не бяха изложени на радиация от същите страни, от Англия и Уелс (E&W) и от Япония. Количествено са определени степента и вида на диференциация, фиброза и инвазия.

Резултати

Няма значителни разлики между PTC от деца, изложени на радиация от Беларус, Украйна и Руската федерация, и PTC от деца от същите страни, които не са били изложени на радиация. Детските PTC от Япония бяха много по-силно диференцирани (p 2 = 7,90, p ≤ 0,01 500).

Заключения

Агресивността и морфологичните особености на чернодробните ПТК от детството не са свързани с излагане на радиация. Откритите разлики между туморите от района на Чернобил, E&W и Япония могат да бъдат повлияни от много фактори. Предполагаме, че диетичните нива на йод могат да имат голямо влияние върху радиационно-индуцираната карциногенеза на щитовидната жлеза и че йодният дефицит може да увеличи честотата, да намали латентността и да повлияе на морфологията и агресивността на тумора.

Въведение

Ранните доклади за свързаните с Чернобил карциноми на щитовидната жлеза предполагат, че солидната морфология, агресивност и висока честота на RET-PTC3 пренареждания са характерни за радиационно индуцираните тумори (5,6,8). Тези характеристики се променят с увеличаване на латентността и възрастта (11,16,21). Поставихме за цел да определим дали индуцираните от радиация карциноми на щитовидната жлеза се различават по морфология и агресивност от нерадиационно индуцирани тумори.

Материали и методи

Изследвани са три групи PTC от неизложени деца под 15 години: U1, всичките 23 налични детски PTC от Беларус, Украйна и Руската федерация, родени повече от 6 месеца след инцидента; U2, 18 случая на детски PTC от Англия и Уелс (E&W), избрани от национално проучване за възрастовото разпределение, открито в изложената група; и U3, 27 неизбрани случая на детски PTC от Япония, представляващи всички налични случаи от три болници. От предишно проучване бяха избрани две групи експонирани случаи (14): Ec, всички 84 експонирани случая в същия възрастов диапазон като изследваните неекспонирани случаи, и Es, 23 експонирани случая възраст и пол съответстваха на неекспонирани случаи от същия географски регион (U1). (Таблица 1) Получено е подходящо информирано съгласие за всички изследвани тъкани и проучването е одобрено от съответните институционални съвети за преглед. Статистическите анализи са извършени от S.L.V.

маса 1.

Подробности за пациентите от петте групи

GroupEcEsU1U2U3
Брой8423.23.18.27
F: M1,5: 14,75: 14,75: 13,5: 14.4: 1
Възраст при операция, означава11.29.69.811.111.9
Възраст при операция, медиана12.78.49.011.512.0
Възраст при експозиция, медиана1.491.48-2,64

Имайте предвид, че групата Es е избрана измежду изложени пациенти, за да съответства на неекспонираната група от същата област (U1) по възраст и пол.

Ec: изложен, контрол; Es: изложен, избран.

Степента и видът на туморната диференциация и на инвазията са количествено оценени, използвайки преди това докладвани техники (16). Осем патолози с карцином на щитовидната жлеза оценяват секции от всеки отделен случай, като използват съгласуван протокол. Четири модела на диференциация - два по-малко зрели (твърди и трабекуларни) и два по-зрели (папиларен и фоликуларен), отбелязани като отсъстващи, незначителни (2 = 7,90, p ≤ 0,01005).

Ниво на диференциация

свързаните

Фибротичен отговор

Интратуморната фиброза е по-слабо изразена при японски тумори (среден резултат 0.75), отколкото при тумори от E&W (0.94), и двете са по-малко от която и да е от групите от района на Чернобил, неекспонирани (U1, 1.13) или експонирани (Ec, 1.13, Es, 1.13); няма доказателства, че разликите достигат значимост. Няма значителна разлика в степента на перитуморна (капсулна) фиброза между никоя от неекспонираните групи (χ 2 kw = 2,95, df = 2, p = 0,23) (Фиг. 3).

Туморна фиброза. (а) Степен на интратуморна фиброза и (б) степен на перитуморна (капсулна) фиброза. Докато промяната в степента на интратуморна или капсулна фиброза в туморите от Япония в сравнение с туморите от зоните на отлагане не достигна значимост, тенденцията и при двете беше тази, която се очакваше да бъде свързана с намаляване на агресивността. И в двете (а) и (б), констатациите в Англия и Уелс са междинни между случаите на Чернобил и Япония. Мустаците са линии, които се простират от кутията до най-високата и най-ниската стойност, с изключение на отклоненията. Линия през полето показва средната стойност. Попълнените кръгове представляват крайности (случаи, които са над 3 дължини на кутията от горния или долния край на кутията).

Нашествие

Няма значителна разлика в интратиреоидната инвазия между никоя неекспонирана група (U1, 1.43; U2, 1.38; U3, 1.43) или между тези и изложени деца (Ec 1.50, Es, 1.57).

Екстратиреоидна инвазия е налице при 57% от всички изложени деца (Ec), 62% в група Es, възрастта съответства на U1 и 65% от група U1. Честотата при деца от E&W (67%) е сходна, но екстратиреоидната инвазия е много по-рядка при японски деца (30%, U3 срещу Ec, χ 2 = 7,66, p ≤ 0,01006). Директната инвазия на мускулите е налице при 8% от групата Ec, 14% от Es, 13% от U1, 11% от U2 и 0% от U3.

Дискусия

При необлъчената популация недостигът на йод в храната е свързан с увеличаване на относителната честота на фоликуларен карцином. Доминирането на PTC в изложената популация след аварията в Чернобил вероятно е свързано със способността на радиацията да произвежда двуверижни разкъсвания на ДНК, необходими предшественици на пренарежданията, открити в много PTC. Въпреки че BRAF точковите мутации са необичайни при детския карцином на щитовидната жлеза, пренаредени BRAF са открити при 3 от 28 кратки латентни рака на щитовидната жлеза при деца, изложени на Чернобил (20). Пренареждането PAX8-PPARγ, открито в някои фоликуларни аденоми и карциноми (28), също може да бъде индуцирано от радиация, въпреки че за разлика от RET пренарежданията вероятно не е ранно събитие в туморогенезата. Външната радиация причинява както папиларни, така и фоликуларни тумори на щитовидната жлеза; фоликуларните аденоми показват особено дълъг среден латентен период (29). Увеличение на фоликуларните карциноми все още може да настъпи при изложената популация и BRAF точковите мутации могат да се появят по-често при папиларни карциноми, тъй като кохортата на облъчените в ранна детска възраст и латентния период се увеличава.

Предишни проучвания на радиационно-индуцирани карциноми на щитовидната жлеза са направили широко различни заключения относно свързаните с пола рискове. Откриваме, че съотношението F: M при експонирани деца с PTC е 1,5: 1, докато при неекспонирани деца е 4,2: 1. Допълнителен анализ показва, че съотношението при изложени деца се променя с латентност (10, 1,3: 1 спрямо 1,9: 1), подобно на констатациите (1,5: 1 срещу 1,9: 1) в проучване на 191 експонирани случая (11). Промените не са отчетени от промени в вида на пренареждането на RET. Съотношението също се променя с възрастта при операция; сравнявайки изложени на неекспонирани случаи, откриваме, че съотношението F: M за деца под 10 години е 1,3: 1 срещу 2,4: 1, а за над 10 е 1,6: 1 срещу 5,2: 1. Латентността и възрастта не са независими променливи. Тези открития могат да представляват много по-голям относителен риск за мъжете, отколкото за жените, както се обсъжда от Jacob et al. (30). Те също така съответстват на приблизително еднакъв превишен абсолютен риск за половете, като делът на спорадичните случаи се увеличава с възрастта. По-кратък латентен период при мъжете е друг възможен релевантен фактор. Очевидно е важно да продължим да проследяваме ефектите от аварията в Чернобил по много причини, включително проучвания на промените в съотношението на половете с увеличаване на латентността.

Излагането на отлагания от аварията в Чернобил досега е предизвикало специфично папиларни карциноми на щитовидната жлеза (21). Настоящото проучване показва, че морфологията и агресивността на PTC при деца, изложени на отлагания от аварията в Чернобил, не се различават от PTC в неекспонираната популация от същия район. Съществуват значителни разлики между двете групи и неекспонирани тумори от други страни, особено Япония. Въпреки че етническите и други фактори не могат да бъдат изключени, голямата разлика в приема на йод с храната между тези популации е възможна причина. Връзката между йодния дефицит и по-малко зрелите, по-агресивни PTC може да бъде основен фактор в неочаквано краткия латентен период след Чернобил, тъй като тези тумори формират по-голямата част от случаите с кратка латентност. Диетичният йоден статус е важен за чувствителността към рак на щитовидната жлеза след излагане на последици; тези открития засилват необходимостта от предотвратяване на йоден дефицит като цяло.

Благодарности

Благодарни сме на Европейската комисия, Националния институт по рака на САЩ, Световната здравна организация и здравната фондация „Сасакава Мемориал“ за финансовата им подкрепа на Чернобилската туморна банка, която осигури инфраструктурата, от която зависи тази работа, и на хората и правителствата на Беларус, Руската федерация и Украйна. Благодарим на всички, които са помогнали за събирането на материалите, особено болница Кума (Кобе, Япония) и болница Ито (Токио, Япония), че предоставиха японските случаи. Също така сме благодарни на професор Ник Дей за съвета и на Фондация Рокфелер за подкрепата на това проучване.