Марк Нг Танг Фуи

1 Катедра по медицина Остин Здраве, Университет в Мелбърн, Мелбърн, Виктория, Австралия

2 Катедра по ендокринология, Austin Health, Мелбърн, Виктория, Австралия

Филип Дюпюи

1 Катедра по медицина Остин Здраве, Университет в Мелбърн, Мелбърн, Виктория, Австралия

2 Катедра по ендокринология, Austin Health, Мелбърн, Виктория, Австралия

Матис Гросман

1 Катедра по медицина Остин Здраве, Университет в Мелбърн, Мелбърн, Виктория, Австралия

2 Катедра по ендокринология, Austin Health, Мелбърн, Виктория, Австралия

Резюме

ПРЕДВАРИТЕЛНОСТ И КЛИНИЧНО ЗНАЧЕНИЕ НА ЗАТЪЛВАНЕТО

Затлъстяването, световна епидемия, се увеличава. Многолюдните развиващи се азиатски страни като Китай и Индия са забелязали нарастване на разпространението на наднорменото тегло (индекс на телесна маса (ИТМ) 25-29,9 kg m -2) и затлъстяването (BMI ≥ 30 kg m -2) при възрастни мъже с повече от 25 % през последните 8 години според оценките на СЗО1 ( маса 1 ). В развитите страни, включително Австралия, над 75% от възрастното мъжко население вече е с наднормено тегло или затлъстяване. Очаква се броят на хората с наднормено тегло да се увеличи от 937 милиона през 2005 г. до 1,35 милиарда през 2030 г. По същия начин броят на хората със затлъстяване се очаква да нарасне от 396 милиона през 2005 г. до 573 милиона през 2030 г. До 2030 г. само в Китай се очаква да има повече мъже и жени с наднормено тегло, отколкото традиционните пазарни икономики взети заедно.

маса 1

Изчисления на Световната здравна организация за наднормено тегло и затлъстяване (ИТМ> 25 kg m -2) при мъже на възраст 30–100 години в избрани азиатско-тихоокеански страни1

затлъстяване

Капацитетът за съхраняване на излишната енергия в SAT срещу ДДС може да бъде генетично регулиран, осигурявайки потенциално механистично обяснение за променливостта на метаболитния риск при даден ИТМ. Интересното е, че диацилглицероловата О-ацилтрансфераза 2 (DGAT2), механично замесена в това диференциално съхранение, 10 се регулира от дихидротестостерон 11, което предполага потенциална роля на андрогените да влияят върху генетичното предразположение към фенотипа MHO или MONW.

За съжаление затлъстяването е хронично състояние, което е трудно за лечение. Мерките за обществено здраве, интервенциите в начина на живот и фармакотерапията, приети досега, нито регистрират значително въздействие върху разпространението на затлъстяването, нито значително намаляват тежестта на заболяванията, свързани с телесното тегло.12 Въпреки че диетичните ограничения често водят до първоначална загуба на тегло, много затлъстели диети не успяват да поддържат тяхното намалено тегло и има все повече доказателства, че теглото е физиологично защитено.13 Докато бариатричната хирургия постига 10% -30% дългосрочна загуба на тегло в контролирани проучвания, 12 тази терапия е скъпа и в момента не е широко достъпна.

ЗАТЪЛВАНЕ И НИСКИ ТЕСТОСТЕРОН: ДОКАЗАТЕЛСТВА ОТ ИЗСЛЕДВАНЕ НА НАСЕЛЕНИЕТО

Затлъстяването може да бъде важен фактор, когато нивата на тестостерон се сравняват между различните етнически групи. Например, в проучване с напречно сечение, докато азиатските мъже от Япония и Хонконг са имали по-високи неприспособени нива на тестостерон от мъжете от Швеция и САЩ, тези разлики не са се запазили, когато се коригира за ИТМ.21 По същия начин, в многоетническото население на Малайзия, по-ниско (11%) разпространение на нисък тестостерон при китайци в сравнение с малайски и индийски мъже (21%) се дължи на по-високата тежест на затлъстяването и метаболитния синдром при последните.22

В обобщение, наблюдателните проучвания постоянно показват силна връзка на затлъстяването с ниските нива на циркулиращ тестостерон при мъжете. Всъщност епидемиологичните данни показват, че най-мощният предиктор за нисък тестостерон е затлъстяването и че затлъстяването е основен фактор за свързания с възрастта спад на нивата на тестостерон.16 Обратно, има все повече доказателства, че здравословното стареене само по себе си е необичайно свързано с значително намаляване на нивата на тестостерон.23 Това може да се дължи на свързаната с възрастта дисфункция на тестисите поне отчасти се компенсира от свързано с възрастта увеличение на секрецията на LH в хипофизата.3 Въпреки това, тъй като затлъстяването притъпява това нарастване на LH, затлъстяването води до хипоталамус -потискане на хипофизата, независимо от възрастта, което не може да бъде компенсирано от физиологични механизми

ЗАТЪЛВАНЕ И НИСКИ ТЕСТОСТЕРОН: ПОТЕНЦИАЛНИ МЕХАНИЗМИ И БИОЛОГИЧНА ПОВЕРИТЕЛНОСТ

Наднорменото тегло и умереното затлъстяване се свързват предимно с намаляване на общия тестостерон; като има предвид, че нивата на свободен тестостерон остават в референтните граници, особено при по-младите мъже. Намаляването на общите нива на тестостерон до голяма степен е следствие от намаляването на глобулина, свързващ половите хормони (SHBG) поради свързаната със затлъстяването хиперинсулинемия. Всъщност, макар и противоречиво, измерването на нивата на свободен тестостерон може да осигури по-точна оценка на андрогенния статус от (обикновено предпочитаното) измерване на общия тестостерон в ситуации, когато нивата на SHBG са извън референтния диапазон.24 Въпреки това, референтните граници за нивата на свободен тестостерон са не е добре установено, особено при по-възрастни мъже, чиито SHBG се увеличава с възрастта. Някои твърдят, че измерването на нивата на свободен тестостерон просто въвежда възрастта в скрита форма

Доказателство, че затлъстяването води до по-нисък тестостерон

Множество наблюдателни проучвания при мъже, живеещи в общността, предполагат, че затлъстяването води до намален тестостерон. В проспективното проучване на стареенето на мъжете в Масачузетс (MMAS) преминаването от състояние на затлъстяване към състояние на затлъстяване води до спад на нивата на тестостерон, сравним с този при напредване на 10-годишна възраст.31 Подобни констатации са докладвани в кохортни проучвания на мъже от Европа3,32 и Австралия.33 И накрая, както е обсъдено по-подробно в раздел 5, загубата на тегло, независимо дали чрез диета или операция, увеличава нивата на тестостерон пропорционално на количеството загубено тегло.

Доказателство, че ниският тестостерон насърчава затлъстяването

Докато прегледаните досега данни сочат, че са необходими относително екстремни манипулации с тестостерон, за да се постигнат промени в мастната маса, по-умерените вариации на тестостерона, както се наблюдават при повечето мъже, също могат да повлияят върху мастната маса. Например, в надлъжно проучване на японско-американски мъже, живеещи в общността, по-ниският изходен тестостерон независимо прогнозира увеличаване на интраабдоминалната мастна тъкан след 7,5 години проследяване.43 И накрая, потвърждението, че лечението с тестостерон намалява мастната маса, е потвърдено в множество рандомизирани контролирани проучвания (RCT) (вж. по-долу).

Нисък тестостерон и затлъстяване: самоподдържащ се цикъл

В обобщение, настоящите доказателства предполагат двупосочна връзка между тестостерона и затлъстяването ( Фигура 1 ) при мъже, иницииращи самоподдържащ се цикъл, който може да има последици за лечението (вижте раздели „ЛЕЧЕНИЕ НА ЗАТЪЛВАНЕ, ПОВИШЕНО КЪМ ПОВИШЕН ТЕСТОСТЕРОН“ и „ИНТЕРВЕНЦИОННИ ИЗСЛЕДВАНИЯ, СВЪРЗВАЩИ ЕКЗОГЕН ТЕСТОСТЕРОН С НАМАЛЯВАНЕТО В МАСАТА НА ТЯЛОТО НА ТЯЛОТО“). От една страна, увеличаването на телесните мазнини потиска HPT оста чрез множество механизми30 чрез повишена секреция на провъзпалителни цитокини, инсулинова резистентност и диабет; 19,44, докато от друга страна ниският тестостерон насърчава по-нататъшното натрупване на обща и висцерална мастна маса, като по този начин изострящи инхибирането на гонадотропина. И накрая, има доказателства, прегледани другаде, 45, че свързаните със затлъстяването съпътстващи заболявания, включително обструктивна сънна апнея и хиперкортизолизъм, също могат да потиснат оста на HPT.

Двупосочна връзка между затлъстяването и ниския тестостерон.

В допълнение към понижените нива на общия тестостерон в циркулиращия серум, хората със затлъстяване могат да имат склонност към понижени андрогени в местната мастна среда. Belanger и сътр. 46 откриват значителна отрицателна корелация на нивата на тестостерон на омента с обиколката на талията (r = -0,59, P -1) в общия тестостерон, вероятно в резултат на повишаване на SHBG; докато свободният тестостерон не се е променил. По-съществената загуба на тегло с> 15% обаче доведе не само до по-значително увеличение (+5,75 nmol l -1) на общия тестостерон, но също така беше свързано със значително увеличение на свободния тестостерон (+51,78 pmol l -1), вероятно поради активиране на HPT, което се доказва от значително повишаване на LH (+2 U l -1). Тези данни показват, че докато нивата на тестостерон остават относително стабилни с малки колебания в теглото, истинското повторно активиране на оста на HPT при затлъстели мъже изисква по-значителна загуба на тегло, което може да бъде трудно да се постигне само с промени в начина на живот.

Ефект от намаляването на теглото (или индекса на телесна маса (ИТМ)) върху циркулиращия общ тестостерон. Всеки кръг представлява едно надлъжно изследване. Размерът на кръга е пропорционален на размера на изследването. Адаптиран от Grossmann.19

Таблица 2

Ефект от загубата на тегло върху тестостерона: клинични изпитвания

Неотдавнашен систематичен преглед и мета-анализ на ефекта от загубата на тегло върху тестостерона съобщава, че промените в начина на живот постигат средно намаляване на теглото от 9,8% спрямо 32% при хирургическа интервенция.76 Като цяло диетичната терапия води до увеличаване на общия тестостерон от 2,87 спрямо 8,73 nmol l -1 в хирургичните проучвания. Докато по-млада възраст и по-висок изходен ИТМ прогнозираха по-големи печалби в тестостерона, в поетапния логистичен регресионен анализ само промяната в ИТМ е свързана с промяна в тестостерона. Това предполага, че мъжете, независимо от нивото на затлъстяване, могат да се възползват от ефекта на загуба на тегло.

ИНТЕРВЕНЦИОННИ ИЗСЛЕДВАНИЯ, СВЪРЗВАЩИ ЕКЗОГЕНЕН ТЕСТОСТЕРОН КЪМ НАМАЛЯВАНЕТО НА ТЯЛОЧНАТА МАСА

Заместването на тестостерон при мъже с автентичен, патологично базиран хипогонадизъм намалява мастната маса с 10% -15% .77,78 В мета-анализ на RCT на по-възрастни мъже без потвърден хипогонадизъм (среден изходен серумен тестостерон 10,9 nmol l -1, BMI 29 kg m −2), лечението с тестостерон намалява общата мастна маса с 1,6 kg (95% CI 0,6–2,5), което съответства на относително намаляване на мастната маса с 6,2% (95% CI 3,3–9,2) .79 Въпреки че тези ефекти са относително скромни, по-скорошни RCT, използващи дългодействащи тестостеронови ундеканоатни формулировки при мъже с по-висок изходен ИТМ, са открили по-изразени ефекти върху общата мастна маса, вариращи от 2,5 до 6 kg. 80,81,82,83 Неконтролирани проучвания наскоро съобщават за по-големи ползи с прогресивно загуба на тегло до 13% след 5 години непрекъсната терапия с тестостерон ундеканоат при неселектирани пациенти

Докато RCT последователно показват, че лечението с тестостерон намалява общата телесна мастна маса, ефектите от лечението с тестостерон върху регионалното разпределение на мастната тъкан са по-малко проучени ( Таблица 3 ) .85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104 RCT, оценяващи ефектите от терапията с тестостерон върху ДДС, са показали противоречиви резултати, като един от тях е показал намаление89 и други без промяна.80,90,93 Тези несъответствия може да се дължат на малък размер на изпитването, 96 100 използване на орална терапия с тестостерон (която не повишава нивата на серумен тестостерон), 90 или неточна методология за количествено определяне на ДДС като рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия ултразвук.90 Като се има предвид, че ДДС е по-тясно свързана с инсулиновата резистентност и сърдечно-съдовия риск, отколкото SAT, непостоянният ефект на тестостерона върху ДДС може да бъде едно от възможните обяснения защо лечението с тестостерон, въпреки намаляването на мастната маса, не е водило последователно до подобрения в мерките на глюкозния метаболизъм.19 Ефектите на терапията с тестостерон върху метаболизма на глюкозата са обсъдени по-подробно от Алън другаде в този брой.

Таблица 3

Ефект от терапията с тестостерон върху телесния състав: рандомизирани клинични проучвания

КЛИНИЧНИ ПОСЛЕДСТВИЯ ОТ НИСКИ ТЕСТОСТЕРОН ПРИ МЪЖЕ ПРИ ЗАБЪРЗАНЕ И ПОДХОД ЗА ТЕРАПИЯТА

Един практичен въпрос за клинициста е кога и как да оцени затлъстелите мъже с понижен тестостерон за основна вътрешна патология на оста на HPT, вместо да приема, че пониженият тестостерон е неспецифична последица от затлъстяването. Вероятността за органична патология е обратно свързана с възрастта, ИТМ, броя на съпътстващите заболявания и нивото на тестостерон. Препоръчваме задълбочена клинична оценка за симптоми и признаци на андрогенен дефицит24, включително оценка за дефицит на крайни органи и симптоми на хипофизно налягане при всички мъже. Леката, необяснима иначе анемия, 109 и преобладаващата трабекуларна остеопения може да са улики за дефицит на органичен андроген. При повечето мъже трябва да се извършват измервания на пролактин и, където е посочено, проучвания с желязо (хемохроматозата е по-рядко срещана при азиатски мъже). Ако тази оценка е нормална, изобразяването на хипофизната жлеза може да бъде ограничено до мъже с многократно тестостерон -1 и невдигнати гонадотропини.

ОБОБЩЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЯ

КОНКУРЕНТНИ ИНТЕРЕСИ

Авторите са първични изследователи на инициирано от изследовател проучване „Ефект на тестостерона и диетата върху теглото“, ClinicalTrials.gov Identifier> NCT01616732, подкрепено от Bayer HealthCare.

ПРИЗНАВАНИЯ

M Grossmann беше подкрепен от Национален съвет за здравни и медицински изследвания на Австралия за стипендия за кариерно развитие (# 1024139), M Ng Tang Fui беше подкрепен от Национална стипендия за следдипломно изследване на Австралия за здравни и медицински изследвания (# 1055305) и беше подкрепен P Dupuis от Bourse du Comité des Médecins, Dentistes et Pharmaciens du Center Hospitalier Universitaire de Quιbec.