Бронвен Мартин

1 Лаборатория по невронауки, Национален институт за стареене Интрамурална програма за изследвания, 5600 Nathan Shock Drive, Балтимор, MD 21224

Ерин Голдън

1 Лаборатория по невронауки, Национален институт за стареене Интрамурална изследователска програма, 5600 Nathan Shock Drive, Балтимор, MD 21224

Джоузефин М Игън

2 Лаборатория за клинични изследвания, Национален институт за програма за интрамурални изследвания за стареене, 5600 Nathan Shock Drive, Балтимор, MD 21224

Марк П Матсън

1 Лаборатория по невронауки, Национален институт за стареене Интрамурална програма за изследвания, 5600 Nathan Shock Drive, Балтимор, MD 21224

3 Катедра по неврология, Медицински факултет на Университета Джон Хопкинс, 725 N. Wolfe Street, Балтимор, MD 21205

Стюарт Модсли

1 Лаборатория по невронауки, Национален институт за стареене Интрамурална изследователска програма, 5600 Nathan Shock Drive, Балтимор, MD 21224

Резюме

Намаленият енергиен прием или ограничението на калориите (CR) е известно, че удължава живота и забавя свързания с възрастта спад на здравето при безброй видове, включително нематодни червеи, мухи, риби, мишки и плъхове. Точният механизъм, чрез който CR упражнява своите ефекти върху удължаването на живота и здравето, е неясен. Доказано е обаче, че CR подобрява инсулиновата чувствителност, намалява оксидативния стрес и променя невроендокринните реакции и функцията на централната нервна система (ЦНС) при животните. В тази прегледна статия ние предоставяме изчерпателен преглед на ефектите на CR върху физиологията на животните и обсъждаме някои от потенциалните молекулярни механизми и пътища, при които намаленият прием на енергия може да увеличи продължителността на здравето и живота. По-доброто разбиране на това как енергийният прием може да повлияе на процеса на стареене може да доведе до нови стратегии и терапевтични средства за намаляване на свързания с възрастта спад и увеличаване на здравословното състояние.

Ефектът от потреблението на енергия върху здравето и живота

Гризачите, поддържани с диети с намалена енергия, обикновено са по-малки и по-слаби и имат по-малко телесни мазнини и по-малки основни органи, отколкото животни, хранени по желание [53]. Животните на диета с CR обикновено са по-активни, което може да е свързано с необходимостта от търсене на храна [20, 34] и нормалният спад на физическата активност, свързан с възрастта, е значително намален при CR животни [39]. Вижте фигура 1 за преглед на някои от ефектите на CR върху лабораторни животни.

прием

Някои от физиологичните промени, свързани с ограничаване на енергията при бозайниците.

Имунна функция

Доказано е, че намаляването на енергийния прием има благоприятни ефекти върху функцията на имунната система. Данните от многобройни проучвания показват, че както намалената енергия, така и диетите с намалена честота на хранене [24] могат да намалят възпалителните реакции, главно чрез намаляване на производството на фактор на туморна некроза (TNF) от клетките на макрофагите [51]. Освен това е доказано, че алергичните реакции към някои преобладаващи алергени, като антиген от прахови акари, са намалени при гризачи при диети с ограничена енергия [9]. Като цяло ефектите на лекото и умерено намалено приемане на калории върху функцията на имунната система при гризачи се оказаха полезни. Тези благоприятни ефекти на CR върху имунната функция включват унищожаване на инфекциозни агенти, като същевременно ограничават цялостното увреждане на тъканите чрез намаляване на възпалителния отговор.

Рак

Неинсулинозависим диабет и сърдечно-съдови заболявания

Рискът от развитие на неинсулинозависим (тип 2) диабет или сърдечно-съдови заболявания се увеличава значително при прекомерен прием на храна и затлъстяване. Многобройни проучвания показват, че CR е ефективен за насърчаване на еугликемия и повишаване на инсулиновата чувствителност [2, 52, 55]. Надлъжно проучване върху мъжки плъхове демонстрира, че CR намалява средната 24-часова плазмена концентрация на глюкоза с приблизително 15 mg/dl и нивата на циркулиращия инсулин с приблизително 50%. По този начин плъховете на диетичния режим на CR използват глюкоза със същата скорост, както плъховете, хранени с диета ad libitum, въпреки по-ниските плазмени нива на глюкоза и инсулин [36]. Следователно се предлага, че значителните ефекти на CR върху нивата на глюкоза и инсулин в циркулацията могат да играят роля в полезните и удължаващи живота действия на CR.

Понастоящем атеросклерозата е широко призната като възпалително разстройство [46] и първоначалното събитие в прогресията на атеросклерозата се смята за развитие на ендотелна дисфункция. Някои от потенциалните причинители на ендотелната дисфункция и атеросклерозата включват генериране на свободни радикали, повишени нива на циркулация на окислително модифициран LDL, хипертония, диабет и повишени нива на циркулиране на хомоцистеин. Неотдавнашно проучване при хора показа, че дългосрочната CR може да намали риска от атеросклероза [15]. Доказано е, че намаленият енергиен прием намалява кръвното налягане при затлъстели хора, а CR е свързан и с намаляване на плазмените нива на норепинефрин, намалена екскреция на катехоламини и доказателства за намалена симпатикова активност [26, 27].

Невродегенеративни нарушения

Потенциални молекулярни механизми на ограничаване на калориите

Придобиването на хранителни и енергийни източници е една от най-важните и жизненоважни поведенчески черти и следователно премахването или ограничаването на хранителни и енергийни източници ще доведе до определена степен на физиологичен и емоционален стрес в организма. Понастоящем все още не са ясни точните механизми, при които диетичният режим на намален калориен прием може да увеличи както здравето, така и продължителността на живота. Смята се, че в полезните действия на CR участват широк спектър от потенциални механизми, които включват: промяна в реакциите на стрес (т.е. CR може да предизвика лека реакция на стрес, вероятно поради намалена наличност на глюкоза, която предпазва клетките от оксидативен стрес и екситотоксичност обиди), повишено образуване на кетонни тела, промени в сигнализирането за глюкоза и инсулин, промени в сигнализирането на цитокините и имунната функция, промени в ситостта и генерираните от мастната тъкан хормони, сигнализация на сиртуин, сигнализиране за активиране на пероксизомни пролифератори (PPAR) и транскрипционен фактор FoxO активиране и сигнализация [за преглед вж. 33].

Неблагоприятни ефекти от ограничаването на калориите

Въпреки че CR може да увеличи продължителността на живота и да намали честотата на много основни заболявания, са докладвани няколко неблагоприятни последици от CR. Заздравяването на рани е нарушено при плъхове, поддържани на CR диета, което е свързано с намалено производство на колаген от кожни клетки [44]. Някои аспекти на имунната функция също могат да бъдат компрометирани от CR. Например способността на елените мишки да генерират имунен отговор при повторно излагане на антиген (имунологична памет) е била нарушена, когато са били поддържани на CR диета [35]. В друго проучване беше показано, че CR увеличава смъртността на стари мишки, причинени от излагане на грипен вирус [16].

По този начин, докато CR подобрява функцията и дълголетието на повечето тъкани и органи, има някои изключения. Интересното е, че дори различни субпопулации от клетки в дадена тъкан могат да бъдат диференцирано засегнати от CR. Например, много видове неврони в мозъка се повлияват положително от CR по начини, които могат да повишат тяхната устойчивост към болестта на Алцхаймер, Паркинсон и Хънтингтън [33]. Моторните неврони в гръбначния мозък обаче могат да бъдат неблагоприятно засегнати от CR по начини, които повишават тяхната уязвимост към амиотрофична странична склероза [37]. И накрая, има значителни доказателства, че CR може да повлияе отрицателно върху репродуктивната и невроендокринната система на жените. По този начин, жените, подложени на CR, могат да развият аменорея и могат значително да увеличат спонтанните си упражнения, водещи до анорексия nervosa [14, 34]. По-добро разбиране на това как величината на CR, включително размера и честотата на хранене, ще въздейства върху специфични клетъчни типове и органични системи ще бъде необходимо за разработване на специфични режими на CR, които са съобразени за индивидите в зависимост от тяхната възраст, пол и ниво на активност.

Калорично ограничение при хората - би ли действало и възможно ли е?

Едно предупреждение, което трябва да се вземе предвид при изследване на данните от изследванията на CR, е, че по-голямата част от животните с ограничено потребление на енергия се сравняват с животни, хранени по желание. Лабораторните плъхове и мишки, които се хранят в количество ad libitum със стандартна храна за гризачи, са склонни да преяждат и да наднормено тегло или затлъстяване. Освен това лабораторните животни изпитват липса на умствена и физическа активност. Следователно не е изненадващо, че животно, което има по-ниско телесно тегло и упражнява повече физическа и умствена активност (тъй като животните ще се опитват да търсят храна в домашната си клетка), има по-голяма продължителност на здравето и живота, отколкото наднорменото тегло ad libitum лабораторно животно. Все още остава неясно дали намаляването на енергийния прием при животно, което вече има здравословно телесно тегло и достатъчно количество физическа и умствена активност, ще увеличи здравословния и максималния му живот. Това остава важен въпрос, който трябва да бъде разгледан от настоящата научноизследователска общност на CR.

Друг фактор, който трябва да се вземе предвид при директния превод на диетичен режим на CR от лабораторни гризачи на хората, е спазването. Придържането към диетичен режим на CR, като 20% или 40% намаляване на общия калориен прием, ще изисква големи промени в диетата и начина на живот. Тези промени може да не са практични в стресиращата, забързана среда, в която живеем днес. Като се има предвид, че честотата на затлъстяването бързо нараства както в индустриализираните, така и в развиващите се страни, остава да се види дали много хора биха могли да спазват такъв строг диетичен режим като 20% или 40% CR. Може би чрез насърчаване на здравословното хранене и физическата и умствена активност чрез предоставяне на широко разпространен достъп до образователни програми за здравословно хранене, евтина и лесно достъпна здравословна и питателна храна и достатъчно време за ежедневна физическа активност и упражнения, бихме могли потенциално да увеличим здравословния обхват и да намали риска от заболявания, като диабет тип 2, диети, свързани с рака и сърдечно-съдови заболявания, значително повече при по-голям брой хора, отколкото каквито и да било строги калорични ограничения или енергийни ограничения диетичен режим биха могли да направят.

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от Националния институт за програма за стареене на вътрешни изследвания.