От Катедрата по медицина, Медицински факултет на Нюйоркския университет, Ню Йорк.

затлъстяването

През последните 2 години бяха публикувани множество доклади в Артериосклероза, тромбоза и съдова биология (ATVB) обърна внимание на проблема със затлъстяването при организми като мишки, маймуни и хора. От основните механизми на заболяването, до транслационните проучвания и до терапевтичните подходи, докладите в списанието предоставят нова информация за причините и последствията от затлъстяването. В следващите раздели ние подчертаваме тези доклади и завършваме с нови прозрения в терапевтичните стратегии.

Проследяване на затлъстяването и неговите последици от раждането до зряла възраст: Дали рискът започва в матката?

Ageno et al 11 извършиха мета-анализ както на контролни случаи, така и на кохортни проучвания, за да оценят риска от метаболитен синдром и венозна тромбоемболия. Авторите установяват, че в проучванията за контрол на случая, както метаболитният синдром, така и затлъстяването са по-добри предиктори за непровокирана венозна тромбоемболия спрямо самото затлъстяване. Когато обаче бяха включени резултатите от 2 проспективни кохортни проучвания (обхващащи 26 531 субекта и 289 случая на непровокирана венозна тромбоемболия), свързаните фактори бяха възраст, затлъстяване и коремно затлъстяване, но не и метаболитен синдром. 11 Допълнителни анализи показват, че коремното затлъстяване е силен рисков фактор за това усложнение.

Разгледано е и здравето на мастната тъкан по отношение на метаболитните рискови фактори. През 1985 г. Goodpaster et al 12 докладват за коефициента на затихване на скелетната мускулатура, определен чрез компютърна томография, неинвазивна мярка за мускулна плътност, при която по-ниските стойности отразяват повишеното съдържание на липиди в мускулите. Goodpaster използва тази мярка, за да тества връзката между мускулното съдържание и силата при по-възрастни субекти. В наскоро докладвани проучвания на Therkelsen et al 13 в ATVB, връзката между коефициента на затихване на мускулите с метаболитни рискови фактори и допълнително коригирана за ИТМ и висцералната мастна тъкан е разгледана при субекти от Framingham Heart Study. Авторите показват, че както при мъжете, така и при жените, мускулното отслабване е свързано с дисгликемия, дислипидемия и хипертония. Нито една от асоциациите обаче не се запазва след корекция за ИТМ и висцерална мастна тъкан. При мъжете остава връзка между затихването на мускулите и нивата на липидите, а при жените остава връзка между затихването на мускулите и метаболитния синдром. 13

В отделна статия се разглежда връзката на нивата на циркулиращ С-реактивен протеин и интерлевкин (IL) -6 с експресията на тРМ възпалителни генни иРНК при 1625 субекти (46% мъже) от проучването Framingham Offspring Study. Авторите съобщават, че нивата на С-реактивен протеин и IL-6 са свързани с 10 от 15 изследвани тромбоцитни възпалителни фактори, коригиращи се за рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания. По-важното е, че по-нататъшният анализ на данните предполага, че телесното тегло може пряко да повлияе на тези връзки. 14.

Следователно ключов въпрос е какви са основните механизми, свързващи затлъстяването с кардиометаболитния риск? Многобройни изследвания през последните 2 години, публикувани в ATVB са се занимавали с тези въпроси - включително изследвания, свързани с имунни клетки, възпаление, оксидативен стрес и липиден метаболизъм. В следващите раздели правим преглед на наскоро публикуваните доказателства в ATVB които заедно добавят към нарастващото ни разбиране за механизмите на затлъстяването и сърдечно-съдовите усложнения.

Възпаление и оксидативен стрес: Роли в затлъстяването и метаболитните органи

Съдържанието на имунни клетки в метаболитните органи, особено в мастната тъкан, се препоръчва да бъде свързано с метаболитна дисфункция. През последните 2 години няколко доклада в ATVB разгледани механизми на съдържанието и активността на Т-клетките в метаболитните органи. Доклад на McLaughlin et al 15 при здрави хора с наднормено тегло или затлъстяване показва, че CD4 и CD8 Т клетките населяват човешката мастна тъкан и че относителната честота на Th1 и Th2 показва високи връзки със системно възпаление и инсулинова резистентност. Освен това авторите показват, че експресията на мастна тъкан на IL-10, противовъзпалителен цитокин, е свързана обратно с инсулиновата резистентност при хора. 15 В отделни проучвания върху мишки и хора, доклади, публикувани в ATVB разгледа механизмите, движещи съдържанието и активността на Т-клетките при затлъстяване.

Освен ролята на Т-клетките при затлъстяване и метаболитна дисфункция, други изследвания, публикувани в ATVB адресирани роли за различни типове клетки. Beaulieu et al 19 докладват за проучвания от субекти на Framingham Heart Study, при които е показано, че гените, свързани с IL-1β в тромбоцитите, са свързани с повишен ИТМ, а при мишки са направени аналогични наблюдения. Авторите показват, че транскриптите на IL-1 рецептор 1 и IL-1β иРНК, повишени при затлъстяване, повишават както функциите на мекакариоцитите, така и на тромбоцитите, особено при мишки, лекувани с пародонталния патоген, Porphyromonas gingivalis, като по този начин се предполага, че тези възпалителни фактори насърчават протромботична среда при инфекция и затлъстяване. 19.

Liu et al 20 докладва за нови прозрения за дълги междугенни некодиращи РНК (lincRNAs) в моноцити и адипоцити на здрави хора, подложени на ендотоксемия. Те показаха, че адипоцитите и моноцитите са източници на 2 регулирани с липополизахарид lincRNAs и че, интересното е, че 2 такива lincRNAs (linc-DMRT2 и inc-TP53I13) са потиснати в мазнините на затлъстелите хора. 20 Въпреки че механистичните и патобиологичните последици тепърва ще бъдат напълно изяснени, проучванията все пак предполагат, че затлъстяването може да модулира lincRNAs в метаболитните тъкани. Ще бъде от голям интерес да научим как модулацията на тези линкРНК може да допринесе или да предпази от метаболитния фенотип при затлъстяване.

Интересното е, че Gaens et al 28 показват, че експресията на крайния продукт за напреднала гликация, карбокси метил лизин AGE, и неговия основен рецептор на клетъчната повърхност, рецептор за AGE (RAGE), са силно изразени в мастна тъкан с наднормено тегло на човек в сравнение с мастна тъкан. Трябва да се отбележи, че карбокси метил лизин (ХМЛ) може също да се образува чрез оксидативен стрес чрез активиране на миелопероксидазния път. 29 По този начин тези изследвания свързват RAGE в експресията на адипоцитната тъкан както с възпалителни, така и с механизми на оксидативен стрес. Необходима е по-нататъшна работа за установяване на окончателни механистични връзки между CML-AGE/RAGE, оксидативен стрес и затлъстяване.

И накрая, разширяването на периваскуларната мастна тъкан по време на затлъстяване води до повишен възпалителен потенциал и корелация с повишен сърдечно-съдов риск. 30 В проучвания на Manka et al, 30 аортна периваскуларна мастна тъкан от затлъстели мишки с високо съдържание на мазнини до каротидни артерии на мишки с високо съдържание на мазнини или с ниско съдържание на мазнини, лишени от липопротеиновия рецептор с ниска плътност, води до повишено неоинтимално разширение след нараняване на проводника, поне отчасти чрез моноцитни хемоаттрактантни протеини 1-зависими механизми. В отделни проучвания при ob/ob затлъстели мишки се наблюдават роли на лептин в преувеличена неоинтимална експанзия 31, което предполага, че биологията на лептина може да допринесе за съдови фенотипи при артериално увреждане.

Взети заедно, горните проучвания от мишки до хора силно включват възпалителни и оксидативни стресови механизми във връзките между затлъстяването, метаболитната дисфункция и сърдечно-съдовия риск. В следващия раздел обобщаваме последните проучвания, изследващи затлъстяването и липидния метаболизъм.

Затлъстяване и липиден метаболизъм

Определящи роли за ABCG5 и ABCG8, медиатори на секрецията на билиарния холестерол, бяха показани при затлъстели db/db мишки. При мишки аденовирусните вектори, кодиращи тези молекули, подобряват гликемичния контрол и намаляват нивата на плазмените триглицериди. 32 Тези данни разкриват ползите от ускоряването на секрецията на жлъчен холестерол при затлъстели мишки. Проучвания при хора са тествали дали чревната инсулинова резистентност е променила липидната и липопротеиновата хомеостаза в червата на затлъстели пациенти. Авторите са взели проби от дванадесетопръстника от 20 затлъстели пациенти, подложени на бариатрична хирургия. В тези тъкани и субектите нерегулираната чревна инсулинова сигнализация е свързана с повишена липогенеза и синтез на липопротеини. Освен това авторите установяват, че доказателствата за ненормален транспорт и метаболизъм на холестерола, както се предполага от намалена експресия на ATP-свързваща касета А1 транспортер и пропротеин конвертаза субтилис/кексин тип 9. Взети заедно, тези констатации от затлъстял човешки дванадесетопръстник предполагат механистична връзка между ненормално чревно инсулиново сигнализиране и атерогенна дислипидемия. 33

За да се обърне директно към ефекта от диетичния холестерол върху свойствата на адипоцитите, Chung et al 34 хранели мъжки африкански зелени маймуни с диети с нисък, среден или висок холестерол. Авторите установяват, че с увеличаване на диетичното съдържание на холестерол, свободният холестерол и размерът на адипоцитите се увеличават паралелно във висцералните, но не и подкожните мазнини. Във висцералните мазнини приемът на диетичен холестерол също повишава проинфламаторната генна експресия и набирането на макрофаги, намалява експресията на гени, медииращи биосинтеза на холестерола и усвояването на липопротеини, и увеличава експресията на протеини, участващи в изтичането на свободен холестерол. 34 Следователно, въпреки увеличаването на свободния холестерол и възпалителните сигнали, компенсаторните механизми във висцералната мазнина също се задействат в опит, очевидно, да противодействат на тези последици.

Взети заедно, тези наскоро публикувани статии в ATVB предостави важна информация за липидния метаболизъм и приема на диетичен холестерол върху инсулиновата сигнализация и свойствата на адипоцитите. Ясно е, че кръстосаната връзка между метаболизма на липопротеините и възпалителните механизми допринася поне отчасти за анормалните метаболитни фенотипове, наблюдавани при затлъстяване.

И накрая, в раздела, който следва, ние разглеждаме потенциалните решения за проблема със затлъстяването. Всъщност 4 статии, публикувани наскоро в ATVB докладва за терапевтични стратегии при затлъстяване и може да положи основите за по-нататъшно проучване при хора.

Решаване на проблема със затлъстяването и неговите последици

Две статии, публикувани в ATVB подчерта последствията от загуба на тегло върху кардиометаболитни фактори при затлъстяване. В първата Petersen и съавтори извършват систематично търсене на множество литературни бази данни, за да намерят интервенционни опити, тестващи ефекта на загуба на тегло (предизвикан от различни средства като ограничаване на енергията, лекарства против затлъстяване и бариатрична хирургия) върху скоростта на пулсовата вълна. По отношение на всички артериални сегменти авторите установяват, че дори умерената загуба на тегло (средно 8% от изходното телесно тегло) чрез диета и начин на живот подобрява скоростта на пулсовите вълни. 35 В други проучвания ползите от бариатричната хирургия при 22 пациенти със затлъстяване без захарен диабет, подложени на процедурата, са тествани върху метаболизма на богатия на триглицериди липопротеин. 36 Ползи се наблюдават при намаляването на богатите на триглицериди концентрации на липопротеин-апоВ 100, които са значително свързани с намаляване на плазмения апоС-III. Заедно резултатите включват тези механизми в потенциала за намалена сърдечно-съдова смъртност. Ами фармакологичните подходи?

Две проучвания докладват за такива интервенции. При първото лечение с висока доза ресвератрол в продължение на 2 седмици намалява производството на чревни и чернодробни липопротеинови частици при хора с наднормено тегло или със затлъстяване. 37 Във второто проучване лечението на мишки, хранени с високо съдържание на мазнини, с метформин инхибира ендоплазматичния ретикулум стрес и оксидативен стрес и подобрява бионаличността на азотен оксид и по този начин подобрява ендотелната функция. Доказано е, че тези ползи се дължат на ефектите на метформин върху активирането на 5-аденозин монофосфат-активиран протеин киназа/пероксизомен пролифератор-активиран рецепторен път. 38

Заключителни бележки

В обобщение, последните статии, публикувани в ATVB са подчертали основните механизми, залегнали в основата на затлъстяването и неговите усложнения. В много от тези публикации проучвания при хора подсилват ключови хипотези и транслационната значимост, получена от проучвания върху гризачи, като например ролята на епигенетиката и вътрематочната и теглото при раждане, подгрупи на Т-клетки, липиден метаболизъм и потенциални роли за RAGE и IL- 10 в човешкото затлъстяване. 39–42

Бъдещите изследователски насоки се подкрепят от тези открития и създават основата за изследване на нови механизми и за тестване на нови терапевтични стратегии, особено тези, обединяващи усилия за борба с възпалението и ненормалното боравене с липиди при затлъстяване.

Благодарности

Благодарен съм на Латоя Уудс за съдействието при подготовката на тази статия.

Източници на финансиране

Изследванията в лабораторията на Schmidt се финансират от безвъзмездни средства от Службата за обществено здраве на САЩ (HL60901, HL118565, AG026467, R24DK103032), JDRF и Американската диабетна асоциация .