Резюме

Заден план

Съобщава се, че оста на хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA), и по-специално кортизол, участва в свързаните със затлъстяването метаболитни нарушения при възрастни и в избрани популации от юноши. Целта на това проучване е да се изследва връзката между сутрешните адренокортикотропни хормони (ACTH) и нивата на кортизол и сърдечно-съдовите рискови фактори при деца и юноши с наднормено тегло или затлъстяване.

Методи

Това проучване на напречно сечение на 450 деца и юноши със затлъстяване (на възраст от 4 до 18 години) е проведено в третичен център за препоръки. Оценени са ACTH, кортизол, сърдечно-съдови рискови фактори (глюкоза на гладно и след предизвикателство, липопротеин с висока плътност (HDL) -холестерол, липопротеин с ниска плътност (LDL) -холестерол, триглицериди и хипертония) и инсулинова резистентност. Всички анализи бяха коригирани за объркващи фактори (пол, възраст, пубертет, индекс на телесна маса) и бяха определени съотношенията на шансовете.

Резултати

Нивата на АСТН и кортизол са положително свързани със систолното и диастоличното кръвно налягане, триглицеридите, глюкозата на гладно и инсулиновата резистентност. Кортизолът, но не и ACTH, също е положително свързан с LDL-холестерола. Когато се коригира за объркващи фактори, се разкрива връзка между ACTH и 2 h след орален глюкозен тест за толерантност към глюкоза. След стратификация според сърдечно-съдовите рискови фактори и корекция за възможни объркващи фактори, нивата на ACTH са значително по-високи при субекти с триглицериди ≥90-ия процентил (P 5,92 pmol/l) и кортизол (> 383,5 nmol/l), въпреки че в рамките на нормата са свързани с повишаване на сърдечно-съдовите рискови фактори в тази популация.

Заключения

При затлъстели деца и юноши високите сутрешни нива на АСТН и кортизол са свързани със сърдечно-съдови рискови фактори. Високите нива на ACTH са свързани с високи нива на триглицериди и хипергликемия, докато високият кортизол е свързан с хипертония и висок LDL-холестерол. Тези специфични взаимоотношения предполагат сложни механизми, чрез които оста HPA може да допринесе за метаболитни нарушения при затлъстяване и заслужават по-нататъшни изследвания.

Заден план

Разпространението на затлъстяването при деца и юноши се е увеличило в продължение на няколко десетилетия в много страни [1, 2]. Това явление е придружено от повишена честота на диабет тип 2 и метаболитен синдром (MetS), който включва дислипидемия и хипертония [3].

Това проучване набира голяма група от педиатрични пациенти с наднормено тегло и затлъстяване, за да се определи следното: (1) за установяване дали има връзка между сърдечно-съдовите рискови фактори и сутрешните нива на кортизол при затлъстели кавказки деца и юноши; (2) да се оцени дали ACTH е свързан със сърдечно-съдови рискови фактори в тази популация; и (3) да се установи дали нивата на ACTH и кортизол са по-високи при тези със специфични сърдечно-съдови рискови фактори.

Методи

Проучване дизайн и популация

Това беше изследване в напречно сечение. Качеството на изследването беше оценено с помощта на контролния списък на STROBE (за „Укрепване на докладването на наблюдателни проучвания в епидемиологията“; Допълнителен файл 1). Последователно наехме 450 деца и юноши на възраст от 4 до 18 години, насочени към Педиатричната ендокринна служба на нашата болница от януари 2008 г. до октомври 2011 г. за затлъстяване. Болницата обхваща район на Североизточен Пиемонт с население от около 500 000 души. Честотата на вземане на проби се основава на възрастовата структура на общността и на общото педиатрично население, насочено към Службата. Субектите отговарят на условията, ако обикновено са здрави, с наднормено тегло или със затлъстяване и не са на диета за отслабване (без участие в никоя програма за отслабване преди записването). Критерии за изключване бяха известното наличие на диабет или високо кръвно налягане (АН), употребата на лекарства, които влияят на метаболизма на глюкозата или липидите, специфични причини за ендокринно или генетично затлъстяване, ниско тегло при раждане, дистрес по време на вземане на кръв или трудна флеботомия (повече от 5 минути).

Протоколът е проведен в съответствие с декларацията от Хелзинки и е одобрен от Местния междуболничен етичен комитет (Етичен комитет на болницата Маджоре). Информирано съгласие беше получено от всички родители преди оценките, след като бяха дадени внимателни обяснения на всеки пациент.

Антропометрични и биохимични измервания

Всички субекти преминаха клинична оценка от обучен изследователски екип. Етапите на пубертета се определят чрез физически преглед, като се използват критериите на Маршал и Танер. Височината беше измерена с точност до 0,1 cm с помощта на Harpenden стадиометър, а телесното тегло с леко облекло с точност до 0,1 kg с помощта на ръчна скала за претегляне. Индексът на телесна маса (ИТМ) се изчислява като телесно тегло, разделено на квадратен ръст (kg/m 2). Резултатът за стандартно отклонение на ИТМ (BMISDS) беше изчислен по метода на най-малките средни квадрати [15]. Обиколката на талията е измерена във високата точка на илиачния гребен около корема и е регистрирана с точност до 0,1 cm. Систоличният BP (SBP) и диастоличният BP (DBP) бяха измерени три пъти на интервали от 2 минути с помощта на живачен сфигмоманометър с подходящ размер на маншета, след като участниците бяха седнали тихо в продължение на поне 15 минути, с дясната ръка, подпрена на нивото на сърцето и краката са плоски на пода, преди други физически оценки и поне 30 минути след вземането на кръв, като се използва стандартен живачен сфигмоманометър. За анализите бяха използвани средни стойности. Хипертонията се определя, ако стойностите на АН, записани в деня на записване и в деня на кръвните проби, винаги са повишени.

След 12-часово бързо гладуване през нощта, децата пристигнаха в клиничния център в 7:30 ч. Сутринта и почиваха удобно половин час преди изследването на кръвта. В 8.00 ч. Бяха взети кръвни проби за измерване на ACTH, кортизол, глюкоза, инсулин, липопротеин с висока плътност (HDL) -холестерол и триглицериди. Първо бяха взети проби от ACTH и кортизол. Субектите също са били подложени на орален тест за толерантност към глюкоза (OGTT; 1,75 g разтвор на глюкоза на kg, максимум 75 g). Плазмените проби незабавно се отделят и се съхраняват при -80 ° C. Децата бяха изследвани за симптоми, предполагащи синдром на Кушинг, и в случай на подозрение бяха направени тест за потискане на дексаметазон от 1 mg през нощта и измерване на свободен кортизол в урината. Признаците на синдрома на Кушинг са процентил с ниска височина и процентил с голямо тегло, както се препоръчва от насоките на Ендокринното общество [16]. Също така проверихме децата за височина под тази, която се очаква от ръста на родителите или предишен епизод на тежка хипертония. Децата с положителни прожекции бяха изключени.

Инсулиновата резистентност се изчислява, като се използва моделът за оценка на хомеостазата на инсулинова резистентност (HOMA-IR). Липопротеинът с ниска плътност (LDL) -холестерол се изчислява по формулата на Friedwald. Нивата на ACTH и кортизол са измерени чрез медицинска система Immulite 2000 (Medical Systems SpA, Via Rio Torbido 40, Genova, Italy) (чувствителност: 95-и персентил, както се предлага от Националната образователна програма за високо кръвно налягане (NHBPEP) на Американската академия на Педиатрия (AAP) [19] и (2)> 90-ти персентил, както се предлага от дефинициите на детски MetS [18, 20, 21].

Триглицеридните, LDL-холестеролните и HDL-холестероловите граници за възрастта и пола са тези, използвани в проучването за разпространение на педиатричната клиника за изследване на липиди [22]. Нарушената глюкоза на гладно и нарушеният глюкозен толеранс са определени съгласно класификациите на MetS и Американската диабетна асоциация като плазмена глюкоза на гладно от ≥5,6 до 6,9 nmol/l и съответно като 2-часова глюкоза след OGTT ≥7,8 до 11,0 nmol/l [ 18]. Стойностите на SBP и DBP бяха стратифицирани според процентили на работната група на NHBPEP [19].

Статистически анализ

Резултати

Антропометрични и метаболитни фенотипове на всички групи

Крайният набор от данни включва 406 участници на възраст от 4 до 18 години (198 мъже, 208 жени). Общо 29 субекта бяха изключени, тъй като не отговаряха на критериите за включване (15 с трудно вземане на кръв, 5 с ниско тегло при раждане, 4 с хипотиреоидизъм при тиреоидит и 5, лекувани с глюкокортикоиди през последните 6 месеца). Други изключения бяха двама пациенти, диагностицирани с вродена вродена надбъбречна хиперплазия, осем с дистрес по време на мониториране на АН и петима, които отказаха теста за дексаметазон. Общо 31 от 406 субекти са имали тест за дексаметазон и са показали правилно инхибиране на нивата на кортизол (всички Фигура 1

нива

Общо 97 (24,0%) субекти са с наднормено тегло и 309 (76,0%) са с наднормено тегло. От включените 406 субекта 23 (5,7%) са с нарушена глюкоза на гладно, 10 (2,5%) са с нарушен глюкозен толеранс и 5 (1,2%) са имали и двете. Никой не е бил с диабет. Общо 91 (22,4%) пациенти са имали триглицериди ≥90-ия персентил, 216 (53,2%) са имали HDL-холестерол ≤10-ия персентил и 25 (6,2%) са имали LDL-холестерол ≥90-ия процентил за възрастта и пола. Хипертонията съгласно критериите на NCEP-ATP е диагностицирана при 339 (83,4%) пациенти и при 274 (67,4%), според критериите за AAP. Само 1 субект е представен с всички сърдечно-съдови рискови фактори, докато 63 (15,5%) нямат такива. Всички клинични и биохимични характеристики са показани в таблици 1 и 2.

Асоциации между ACTH, кортизол и метаболитни параметри

В некоригираните анализи нивата на ACTH и кортизол са положително свързани със SBP, DBP, триглицериди, глюкоза на гладно и HOMA-IR. ACTH, но не и кортизол, е положително свързан с по-висок ИТМ и нива на инсулин. Кортизолът, но не и ACTH, беше положително свързан с нивата на LDL-холестерол (Таблица 3 и Допълнителен файл 2). Корекцията за объркващи фактори не променя никаква връзка за ACTH и разкрива допълнителна връзка с 2-часовата глюкоза след OGTT. Въпреки това, връзката между кортизола и HOMA-IR е загубена след корекция (Таблица 3).

Нива на АСТН и кортизол и сърдечно-съдови рискови фактори

В некоригираните анализи нивата на АСТН са по-високи при тези с триглицериди ≥90-ия процентил (P 5,92 pmol/l), макар и в рамките на нормата, увеличава шансовете за хипертония (> 95-ия персентил), по-високи триглицериди, нарушено гладуване или толерантност към глюкоза след OGTT при еднофакторния анализ. След коригиране за объркващи фактори, остават значими само шансовете за по-високи триглицериди (OR 2.118, 95% CI 1.139 до 3.939), нарушено гладуване или глюкоза след OGTT (OR 2.548, 95% CI 1.003 до 6.475). По-високите нива на кортизол (трети тертил,> 383,5 nmol/l), макар и в рамките на нормалното, повишават шансовете за хипертония (> 95-и персентил; OR 1.593, 95% CI 1.002 до 3.133) и по-висок LDL-холестерол (OR 3.546, 95 % CI 1,095 до 11,490) както при едномерни, така и при многовариантни анализи (Таблица 4).

Дискусия

Поредица от проучвания при възрастни и няколко проучвания при избрани групи юноши показват промени в кортизола при лица със сърдечно-съдови рискови фактори (за преглед вж. [8, 9, 13]). При възрастни абдоминалното затлъстяване, високите нива на триглицериди и ниските нива на HDL-холестерол, хипертонията, хипергликемията, MetS и хроничният стрес се характеризират с хиперактивност на оста HPA, водеща до функционален хиперкортизолизъм. Предполага се също, че инхибирането на кортизоловото действие може да осигури нов подход за тези състояния [8].

В настоящото проучване, въпреки че нивата на ACTH и кортизол са в рамките на нормалните граници, ние наблюдаваме по-високи нива на ACTH и кортизол при затлъстели деца и юноши със специфични сърдечно-съдови рискови фактори. По-специално, нивата на ACTH са по-високи при тези с по-високи нива на глюкоза и триглицериди, докато нивата на кортизол са по-високи при тези с хипертония и по-висок LDL-холестерол, като по този начин се увеличава рискът от тези метаболитни нарушения.

Най-високите третични стойности на нормалните граници на нивата на АСТН и кортизола в това проучване са свързани с повишен риск от по-високи нива на триглицериди и LDL-холестерол, съответно. Конкретните асоциации за ACTH и кортизол представляват интерес. Връзката между кортизола и LDL-холестерола може да бъде следствие от многофакторни механизми, включително преки и непреки ефекти върху липолизата, производството и оборота на свободни мастни киселини и синтеза на липопротеини с много ниска плътност и натрупването на мастни киселини в черния дроб (за преглед вж. [8, 37]). Връзката между ACTH и триглицеридите може да е вторична по отношение на силната връзка между ACTH и инсулинова резистентност в нашето проучване. Освен това е доказано, че ACTH повишава нивата на аполипопротеин Е при хората, ключов протеин при определяне на метаболизма на триглицеридите [38]. Въпреки това, по-високата активност на ACTH адренокортикална активност може да има последици за метаболизма на чернодробните мазнини и триглицеридите, вероятно чрез по-висок метаболизъм на чернодробния глюкокортикоид [8, 37].

Заключения

В обобщение показахме, че затлъстелите деца и юноши със сърдечно-съдови рискови фактори имат по-високи нива на ACTH и кортизол, въпреки че все още са в нормалните граници. Тези открития доведоха до хипотезата, че HPA участва в съпътстващи заболявания при затлъстяване в началото на живота и в широка популация. По-високите нива на ACTH са специфично свързани с по-високи нива на триглицеридите и хипергликемия, докато по-високите нива на кортизол са специфично свързани с хипертония и високи нива на LDL-холестерол. Тези специфични асоциации предполагат сложни механизми между оста HPA и метаболитни нарушения при затлъстяване.