Беглер Бегович

1 Клинична фармакология, Клиничен център Университет в Сараево

Сеад Ахмедагич

2 Клиника по инфекциозни болести, Университетски клиничен център Тузла

Lejla Calkic

4 Служба за заразни болести и неизяснени фебрилни състояния, Кантонна болница в Зеница

Мидхат Вехабович

3 Босналиек АД, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босна и Херцеговина

Санела Бакич Ковачевич

3 Босналиек АД, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босна и Херцеговина

Тарик Катич

3 Босналиек АД, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босна и Херцеговина

Мелиха Мехич

3 Босналиек АД, Сараево, Юкичева 53, 71 000 Сараево, Босна и Херцеговина

Резюме

Заден план:

Нифуроксазид е добре познато и често използвано лекарство против диария, което беше изместено от рутинната практика през последните години и често замествано с пробиотици. Дори пробиотиците се приемат и се поставят в някои терапевтични насоки за лечение на диария, няма достатъчно доказателства за неговата ефективност и няма сравнителни данни за ефикасността с нифуроксазид при лечение на остра диария.

Пациенти и методи:

В открито проспективно обсервационно проучване ефикасността и безопасността на нифуроксазид са сравнени с пробиотик, съдържащ млечнокисели бактерии при лечението на остра диария. В това проучване са включени общо 169 възрастни пациенти, които са прилагали нифуроксазид в доза от 200 mg/4 пъти на ден, докато са приемали препарат, съдържащ млечнокисели бактерии (1,2 х 10 7 живи лиофилизирани млечнокисели бактерии) три пъти на ден в продължение на три дни.

Резултати:

Средното време за последно несформирано изпражнение (TLUS) в група, лекувана с нифуроксазид, беше два дни, докато отне пет дни за нормализиране на изпражненията в групата, използвайки пробиотик (p = 0,0001).

Заключения:

Перорално прилаганият нифуроксазид е показал по-добра ефективност в сравнение с пробиотика при лечение на остра диария и двете лекарства са показали еднаква безопасност и толерантност в това проучване.

1. ВЪВЕДЕНИЕ

Стомашно-чревните инфекции представляват голям здравен и клиничен проблем в целия свят. При възрастни пациенти, страдащи от остра диария (продължителност на диарията 7 живи лиофилизирани млечнокисели бактерии (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium). Показан е за използване като поддържаща терапия при лечение на остра диария като поддържащо лечение.

Много често пробиотиците са единствената терапия, използвана за лечение на остра диария или терапия, която се използва като заместителна терапия вместо Enterofuryl и без обективно доказателно лекарство за това.

Проведохме първото сравнително проучване с две най-често използвани емпирично антидиарейни терапии, нифуроксазид и пробиотици, според познанията на автора.

2. ЦЕЛИ

Целите на нашето проучване бяха да се оцени ефикасността и безопасността на употребата на нифуроксазид в сравнение с препарата, съдържащ млечнокисели бактерии при лечение на остри диарии при възрастни пациенти.

3. ПАЦИЕНТИ И МЕТОДИ

Това изпитание е проектирано като многоцентрово, паралелно групово, отворено и перспективно. Критериите за включване бяха: Пациенти, страдащи от остра диария или „диария на пътника“ (≥ 3 необразувани изпражнения през последните 24 часа и продължителност на заболяването ≤ 72 часа), трябва да присъства един от признаците или симптомите на чревната инфекция (гадене, импулс на повръщане, повръщане, коремни спазми, тенезма, дизентерия и спешен импулс за дефекация), възраст между 18 и 65 години (възрастта се изчислява въз основа на календарна година), способност за самостоятелно вземане на решения. В самото начало на проучването, ако пациентите отговарят на критериите за включване и след подписване на информираното съгласие, с метода на произволно разпределение, субектите ще бъдат разделени на две групи, както експериментална, нифуроксазидна група (група N), така и пробиотична група (група М) за период от три дни (72 часа), в зависимост от:

Продължителност на диарията (брой часове от първата диария до началото на лечението)

Тежест на диария (брой изпражнения)

След подписване на информираното съгласие субектите се придържат към препоръките за диетата си с прием на подходящо количество течност. Здравословното състояние на пациентите беше оценено преди включването им в изпитването и терапевтичните ефекти бяха наблюдавани в рамките на седем дни при три контролни прегледа, извършени от специалист по инфекциозни болести. Субектите записват в дневниците си броя и консистенцията на изпражненията си всеки ден и наблюдават и записват симптоми, които могат да бъдат свързани с острата диария (стомашни болки, стомашни спазми, висока температура, повръщане, дехидратация). Продължителността на терапията и в двете групи е 3 дни и имаше два контролни прегледа (след 3 и 7 дни лечение).

Статистически анализ

маса 1

Характеристики на участниците, участващи в изпитването

нифуроксазид

Таблица 2

Клинични симптоми преди рандомизацията. * –Използван тест хи-квадрат за оценка на значимостта на разликите в честотата на клиничните симптоми.

Таблица 3

Клинични симптоми при първи контролен преглед. * - използван тест хи-квадрат за оценка на значимостта на разликите в честотата на клиничните симптоми.

Таблица 4

Клинични симптоми. * - използван тест на Ман-Уитни (независими проби)

Преди включването в проучването, в група „N“ имаше 8,69 (SD 5,33) воднисти изпражнения в сравнение с 8,19 (SD 3,91) воднисти изпражнения в група „M“ (Таблица 4).

Клиничните симптоми (болки и спазми в стомаха, висока телесна температура, повръщане и дехидратация) са анализирани преди рандомизирането и не са докладвани статистически значими разлики между групите (Таблица 2).

При първия контролен преглед (72 часа от началото на терапията) се съобщава за статистически значима разлика в броя на изпражненията, N група Md = 3 (диапазон: 0.00-20.00) и група M група Md = 4 (диапазон: 0,00-20,00), p = 0,0232 (Таблица 4).

Анализът на клиничните симптоми при първия преглед показва значителна разлика в броя на пациентите, които се оплакват от болки в стомаха ['N' група = 2 (2%) спрямо 'M' група = 19 (24%), p = 0,0001] и дехидратация ['N' Group = 2 (2%) срещу 'M' Group = 19 (24%), p = 0,0001] ['N' Group = 5 (6%) vs 'M' Group = 17 (22%), p = 0,0087] (Таблица 3).

Безопасност на терапията

По време на изследването проследихме безопасността на терапията при всички пациенти, използвали поне една доза от изследваните лекарства. Обърнахме специално внимание на следните неблагоприятни ефекти: главоболие, запек, метеоризъм, запушване и усещане за гадене. Няма съмнения за нежелани ефекти от наблюдаваната терапия, които биха могли да бъдат свързани с използваните лекарства.

5. ДИСКУСИЯ

Информацията от по-ранните клинични изследвания обхваща най-вече изследванията от проучванията, извършени с цел оценка на ефективността и безопасността на лекарствата при пациентите, страдащи от диария на пътника. Напоследък в наличната литература срещаме все по-малко проучвания, които проследяват пациентите, страдащи от чести остри диарии.

Няма медицински доказателства, които директно да сравняват ефикасността на нифуроксазид и пробиотици при лечение на остра диария.

Агентите на тези инфекции обикновено са едни и същи и в голям брой случаи причинителят на диария не се открива. По-ранните изследвания често използваха метода за оценка на ефективността на терапията чрез анализ на времето до нормализиране на изпражненията (време до последно необразувано изпражнение - TLUS) и в нашето изследване ние използвахме този анализ с цел сравняване на резултатите с други изследвания.

Bouree и сътр. (1989) публикува резултатите от изследване, при което при двойно сляпо плацебо контролирано изследване те изследват ефективността на нифуроксазид при лечението на остра диария при възрастни. Авторите са включили в изследването 88 възрастни с остра диария (дефинирано като състояние с три течни изпражнения на ден), които са използвали или 800 mg нифуроксазид на ден (разделен на две дози) или плацебо в продължение на 5 дни. Изследването е проведено във Франция в пет болнични центъра. Средната продължителност на диарията в групата, лекувана с нифуроксазид, е 2,09 дни, докато в групата на плацебо продължителността на диарията е 3,26 дни (p 3RCT с> 100 пациенти) при профилактика и лечение на диарии в педиатрията, докато L.acidophilus не е показал значима ефективност при RCT или не са публикувани резултати от RCT за същата индикация. Подобни резултати бяха получени и при лечението на диарии на пътници при RCT. В нашето изследване сме използвали комбиниран пробиотик, който в състава си е имал комбинация от лиофилизирани млечнокисели бактерии (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. Liberorum, Enterococcus faecium) и използването на този препарат не е показало очакваната ефективност.

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) и Saccharomyces boulardii се оказаха най-ефективни, намалявайки продължителността на заболяването за един ден. Имаше четири мета-анализа, разглеждащи диария, индуцирана от антибиотици, които показаха, че няколко фактора влияят върху ефективността на пробиотиците, сред които са: възраст, вид антибиотик, общото състояние на пациента. Също така най-ефективните LGG и S. boulardii13. Проучването, което изследва ефективността на Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) при профилактика на индуцирана от антибиотици диария при деца и възрастни, показва намаляване на риска от развитие на диария от 22,4 на 12,3% в сравнение с плацебо групата. След извършване на стратификацията при възрастови групи на деца и възрастни, има статистически значима разлика в педиатричната популация в сравнение с възрастните, при които пробиотиците показват ефективност в подгрупа от пациенти, лекувани с антибиотици при ерадикационна терапия на Helicobacter pylori. Това проучване за пореден път потвърждава недостатъчността на резултатите от изследванията при възрастно население

В изследване, проведено с рифаксимин (не абсорбиращ антибиотик) върху 380 доброволци, средното време (Md) до нормализиране на изпражненията (TLUS) от 32,5 (95% Cl 28,4-43-6.) До 32,9 часа (95% Cl 28,4- 44,0) е регистриран в групите пациенти, които са използвали различни дневни дози рифаксимин (600 mg/дневно и 1200 mg/дневно) и при същото изследване времето до нормализиране на изпражненията е било 60 часа (95% CI 48,4-92,0) 5 с използването на плацебо.

В рандомизирано двойно сляпо проучване, проведено върху 187 пациенти, авторите изследват ефективността на рифаксимин (800 mg/дневно) в сравнение с ципрофлоксацин (1000 mg/дневно) и записаното средно време до нормализиране на изпражненията (TLUS) в групата, получавала рифаксимин, е 25,7 часа (95% CI 20,9-38,0), докато в групата, която е получавала ципрофлаксацин, записаното време е 25,0 часа (95% CI 18,5-35,2) .6

В изследване, проведено от DuPont et al. (1998) ефективността на рифаксимин (600 mg/дневно) е сравнена спрямо триметоприм-сулфометоксазол (320/1600 mg/дневно). В това изследване са включени 35 пациенти, записаното средно време до нормализиране на изпражненията (TLUS) в групата, получавала рифаксимин, е 26,3 часа, докато записаното време във втората група е 47,0 часа.

Подобни резултати са получени от авторите в изследване, проведено върху 399 пациенти-пътници, пътували до Мексико, Гватемала и Индия. Ефективността на рифаксимин (600 mg/дневно в продължение на три дни) е сравнена с тази на ципрофлоксацин (1000 mg/дневно в продължение на два дни + плацебо един ден) и плацебо (три дни). В групата, която използва рифаксамин, средното време до нормализиране на изпражненията е 32,0 часа, докато в групата, която използва ципрофлоксацин, е 28,8 часа и 65,5 часа в групата на плацебо.

Ако сравним резултатите от нашето изследване чрез анализи на броя на часовете до нормализиране на изпражненията след рандомизация (TLUS), има значителна разлика между групата „N“ (Md = 48 000, 95% CI 48,0-72,0 часа) в сравнение с групата „M“ (Md = 120.000, 95% CI 96.0-120.0 часа; p = 0.0001). Получените резултати се различават малко от по-ранните изследвания на лечението на остра диария и диария на пътниците и нифуроксазид е показал подобна ефективност като рифаксимин и ципрофлоксацин.

Нежелани ефекти, които са регистрирани в други изследвания като главоболие, запек, метеоризъм, ректални тенезми, световъртеж, гадене, не са регистрирани при нито един пациент в нашето изследване, което допълнително потвърждава настоящата информация за безопасността на терапията.

Регистрирани са значителни разлики в общата продължителност на диарията (до пълното нормализиране на изпражненията). Този анализ потвърждава успеха на лечението с нифуроксазид и показва, че нифуроксазид води по-бързо до окончателно излекуване.

Проследихме клинични симптоми, които обикновено придружават остра диария и гастроентерит (болки в стомаха, спазми в стомаха, повишена температура, повръщане и дехидратация) по време на изследването. По-добрата и бърза ефективност след употребата на нифуроксазид в сравнение с комбинацията с млечнокисели бактерии е много важна в ежедневната практика.

Анализ на разликите в успеха на използваните лечения между групите показва значително по-голяма разлика в успеха на терапията в групата пациенти, които са получавали нифуроксазид (вече след 48 часа употреба на наркотици) в сравнение с групата пациенти, които са получавали лекарството съдържащи млечнокисели бактерии [Група N = 46 (57%) срещу Група M = 18 (23%)].

Избраната оценка за ефективност на терапията е броят и консистенцията на изпражненията, а не микробиологичен анализ, който потвърждава, че емпиричната употреба на нифуорксазид е оправдана при остра диария.

Поради значително повече проучвания, които са изследвали приложението на пробиотици в педиатричната популация, и на факта, че проучванията за изследване на пробиотици в зряла възраст са показали противоречиви резултати, областта на изследване на ефикасността на пробиотиците при синдром на остра диария остава отворена за допълнителни разследване. Следователно нашето проучване е важна стъпка в тази специфична област.

Ограничение на изследванията

Не можахме да направим изследването като двойно сляпо рандомизирано проучване поради технологични ограничения в дизайна на лекарствата. Капсулите Nifuroxazide са стандартни капсули, съдържащи жълти гранули, докато млечнокиселите капсули са твърди и бели и е трудно да се направят еднакви продукти с напълно различни съставки.

6. ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Въз основа на проведените изследвания и статистическа обработка на резултатите и особено важни параметри като време до образуване на изпражнения (TLUS) и брой воднисти изпражнения през периода на мониторинг, можем да заключим, че нифуроксазид е показал значително по-добра ефективност в сравнение с комбинацията от млечнокисели бактерии при лечението на остра диария и пробиотици не може да бъде заместителна терапия за нифуроксазид, а само допълнителна терапия с нифуроксазид.

Бележки под линия

• Етичен въпрос: Проучването е одобрено от Етичните комитети на изследователските центрове (Етичен съвет на кантонна болница Зеница и Етичен комитет на Университетския клиничен център Тузла) и от изпълнителния директор на публичната институция Здравен център на Кантон Сараево.