Обширни препоръки за използване на антиретровирусна терапия (включително за лица, които очакват лечение с HCV) са на разположение на jamanetwork.com и aidsinfo.nih.gov.

антиретровирусна терапия

Превключването на антиретровирусни лекарства може да се извърши, за да се позволи съвместимост с DAA с цел поддържане на потискане на ХИВ, без да се правят компромиси с бъдещите възможности. Съображенията включват предишна анамнеза за лечение, отговор (и) на антиретровирусна терапия, профили на резистентност и лекарствена толерантност (DHHS, 2020); (Gunthard, 2014). Прекъсването на лечението при лица, инфектирани с HIV/HCV, не се препоръчва, тъй като е свързано с повишени сърдечно-съдови събития (SMART, 2006) и увеличени нива на прогресия на фиброзата и свързани с черния дроб събития (Thorpe, 2011); (Тедалди, 2008). Наличието на множество ефективни HCV DAA и HIV антиретровирусни схеми дава възможност на всички пациенти, инфектирани с HIV/HCV, безопасно и успешно да се лекуват с HCV. Превключването на оптимизиран антиретровирусен режим крие рискове, включително неблагоприятни ефекти и вирусен пробив на ХИВ (Eron, 2010). Пробивът на ХИВ вируса е особено притеснителен за хората със значителен опит с антиретровирусна терапия или известна резистентност към антиретровирусни лекарства. Ако е необходимо, преминаването на антиретровирусна терапия трябва да се извършва в тясно сътрудничество с лекуващия доставчик на ХИВ преди започване на лечението с HCV.

Въпреки че по-малко пациенти, инфектирани с ХИВ/HCV, отколкото пациенти с моноинфекция с HCV са били лекувани в проучвания с DAA, досега степента на ефикасност е била изключително сходна между групите (Rockstroh, 2018); (Dieterich, 2015); (Naggie, 2015); (Osinusi, 2015); (Rockstroh, 2015); (Родригес-Торес, 2015); (Сулковски, 2015); (Wyles, 2015); (Wyles, 2015b); (Dieterich, 2014b); (Сулковски, 2014); (Сулковски, 2013). По този начин, резултатите от проучванията за HCV моноинфекция до голяма степен оправдават препоръките за коинфекция с HIV/HCV (обсъдени в раздела за първоначално лечение и повторно лечение). Тук е включена дискусия, специфична за изследванията за коинфекция на ХИВ/HCV.

Като цяло, малко пациенти, заразени с HIV/HCV с компенсирана цироза, са били включени в клинични изпитвания на DAA и няма налични данни за пациенти, коинфектирани с HIV/HCV с бъбречна недостатъчност или които са претърпели трансплантация на солидни органи. Въпреки липсата на данни, е много вероятно процентите на отговор да са подобни на тези при HCV-моноинфектирани пациенти, тъй като досегашно проучване в ерата на DAA не е показало по-ниска ефективност за пациенти, заразени с HIV/HCV. Следователно, ако лечението е оправдано по друг начин, трябва да се следват съответните насоки от тези раздели, като се вземат предвид лекарствените взаимодействия.

Елбасвир/Гразопревир

Безопасността, поносимостта и ефикасността на второто поколение NS3/4A серинов протеазен инхибитор гразопревир плюс NS5A инхибитора елбасвир са оценени при пациенти с HIV/HCV коинфекция в проучването C-EDGE COINFECTION. C-EDGE COINFECTION е фаза 3, нерандомизирано, отворено, еднораменно проучване, в което не са лекувани пациенти с генотип 1, 4 или 6 инфекция и ХИВ коинфекция (със или без компенсирана цироза) в Европа, САЩ и Австралия (Rockstroh, 2015). Всички пациенти са били или наивни към лечение с която и да е антиретровирусна терапия (ART) с брой CD4 клетки> 500/mm 3 (n = 7), или стабилни на текущото ART в продължение на най-малко 8 седмици с брой CD4 клетки> 200/mm 3 (n = 211) и неоткриваема HIV РНК. Всички 218 записани пациенти са получавали комбинация от фиксирана доза веднъж дневно от елбасвир (50 mg) плюс гразопревир (100 mg) в продължение на 12 седмици. Всички 218 пациенти са завършили проследяване на седмица 12. Средната стойност на изходния брой CD4 клетки е 568 (424-626)/mm 3. Разрешени са ограничени антиретровирусни средства, по-специално нуклеозиден/нуклеотиден скелет на абакавир (21,6%) спрямо тенофовир (75,2%) в комбинация с ралтегравир (52%), долутегравир (27%) или рилпивирин (17%).

SVR12 е постигнат при 96% (210/218) от пациентите (95% CI, 92.9-98.4). Един пациент не е постигнал SVR12 по невирологична причина и 7 пациенти без цироза са рецидивирали (2 впоследствие са потвърдени като реинфекции, подчертавайки изискването за продължаване на стратегиите за намаляване на вредата след SVR). Тридесет и пет пациенти с компенсирана цироза постигнаха SVR12. Най-честите нежелани събития са умора (13%; 29), главоболие (12%; 27) и гадене (9%; 20). Нито един пациент не е прекратил лечението поради нежелано събитие. Трима от 6 пациенти, рецидивирали преди SVR12, са имали NS3 и/или NS5A свързани с резистентност заместители (RAS), докато останалите са имали див тип вирус по време на рецидив. Двама пациенти, получаващи ART, са имали преходна HIV виремия, но впоследствие са се върнали до неоткриваеми нива без промяна в ART. Не са наблюдавани значителни промени при броя на CD4 клетките или новите опортюнистични инфекции. Елбасвир/гразопревир без рибавирин изглежда е ефективен и се понася добре при пациенти, коинфектирани с ХИВ, със или без компенсирана цироза. Тези данни са в съответствие с предишни опити от този режим при моноинфектирана популация (Zeuzem, 2017).

Данни за фармакологията и лекарственото взаимодействие

Elbasvir е субстрат за CYP3A4 и ефлуксния транспортер P-гликопротеин (P-gp). Гразопревир е субстрат за CYP3A4, P-gp и транспортера на поглъщане на черния дроб OATP1B1. Умерените и силни индуктори на CYP3A и P-gp (включително ефавиренц) не се препоръчват за едновременно приложение с елбасвир/гразопревир. Инхибиторите на OATP1B1 също не се препоръчват с гразопревир.

Елбасвир/гразопревир не е съвместим с който и да е усилен с ритонавир или кобицистат инхибитор на HIV протеаза, елвитегравир/кобицистат, ефавиренц, етравирин или невирапин (Feng, 2016). Проучванията за лекарствени взаимодействия не показват клинично значими взаимодействия между елбасвир/гразопревир и долутегравир, ралтегравир, доравирин или тенофовир дизопроксил фумарат (Ankrom, 2019); (Фън, 2019а); (Фън, 2019б).

Глекапревир/Пибрентасвир

Безопасността и ефикасността на глекапревир (пангенотипичен инхибитор на протеаза NS3/4A), съвместно с пибрентасвир (инхибитор на пангенотипния NS5A), бяха оценени във фаза 3, многоцентрово проучване EXPEDITION-2 (Rockstroh, 2018). Това проучване оценява 8 седмици от дневната комбинация с фиксирана доза от глекапревир (300 mg)/пибрентасвир (120 mg), приложена като три 100 mg/40 mg комбинирани хапчета при 137 инфектирани с HIV/HCV възрастни без цироза и 12 седмици на глекапревир/пибрентасвир при 16 пациенти, заразени с HIV/HCV с компенсирана цироза. Записани са пациенти, които не са лекувани и са с опит с генотип 1, 2, 3, 4 или 6. Пациентите или не са били антиретровирусни с CD4 клетъчен брой ≥500/mm 3, или са били на стабилен ART режим за поне 8 седмици с CD4 клетъчен брой ≥200/mm3. АРТ лекарствата включват ралтегравир, долутегравир, рилпивирин, тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир алафенамид, абакавир, емтрицитабин и ламивудин. Един пациент е получил елвитегравир/кобицистат. Като цяло SVR12 е 98% (136/136 сред тези без цироза при 8-седмичен режим и 14/15 при тези с компенсирана цироза при 12-седмичен режим). Съобщени са четири сериозни нежелани събития, нито едно от които не е свързано с DAA. Един от тях доведе до прекратяване на лечението.

Осем седмици глекапревир/пибрентасвир постигат сходни стойности на SVR с тези, постигнати с 12-седмично лечение при моноинфектирани с HCV пациенти, лекувани с цироза (Brown, 2020). Липсват данни обаче за оценка на продължителността на 8-седмичното лечение при пациенти с цироза, заразени с HIV/HCV. По този начин, понастоящем не може да се препоръча съкратен курс на лечение за пациенти, заразени с HIV/HCV с цироза.

Данни за фармакологията и лекарственото взаимодействие

Глекапревир се метаболизира от CYP3A като вторичен път, а глекапревир и пибрентасвир са субстрати за P-gp и протеин за резистентност към рак на гърдата (BCRP). Глекапревир също е субстрат за органичния анион-транспортиращ полипептид (OATP) 1B1/3 за транспортиране на черния дроб. Глекапревир и пибрентасвир са слаби инхибитори на CYP3A, CYP1A2 и уридин глюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1. Глекапревир и пибрентасвир инхибират P-gp, BCRP и OATP1B1/3. Съединения, които инхибират P-gp, BCRP или OATP1B1/3, могат да повишат концентрациите на глекапревир и пибрентасвир. За разлика от тях, лекарствата, които индуцират P-gp/CYP3A, могат да намалят концентрациите на глекапревир и пибрентасвир.

Глекапревир и пибрентасвир под кривата (AUC) се увеличават приблизително 3 пъти и 1,57 пъти, съответно, с алафенамид тенофовир/емтрицитабин/елвитегравир/кобицистат (Kosloski, 2020). Един-единствен пациент е получил тази комбинация в проучването EXPEDITION-2. Въпреки че повишаването на AUC на глекапревир и пибрентасвир при едновременно приложение с елвитегравир/кобицистат не се счита за клинично значимо от производителя или Американската администрация по храните и лекарствата (FDA), поради липса на достатъчно клинични данни за безопасност, препоръчва се внимателно проследяване за чернодробна токсичност докато не се получат допълнителни данни за безопасност при пациенти, заразени с HIV/HCV. Помислете за изследване на чернодробните ензими на всеки 4 седмици.

Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия с глекапревир/пибрентасвир в проучване за лекарствени взаимодействия с долутегравир, ралтегравир, рилпиривин, абакавир, ламивудин, емтрицитабин или тенофовир (Kosloski, 2020). Засилените протеазни инхибитори не се препоръчват с глекапревир/пибрентасвир. Експозициите на Glecaprevir и pibrentasvir са поне с 47% по-ниски при едновременно приложение с ефавиренц в сравнение с наблюдаваните концентрации, когато се прилага самостоятелно в други проучвания и следователно не се препоръчва едновременната употреба (Kosloski, 2020). Етравирин и невирапин не трябва да се използват поради възможността за намалена експозиция на глекапревир/пибрентасвир.

Абсорбцията на Glecaprevir зависи от рН и експозицията на glecaprevir намалява приблизително с 50% с 40 mg омепразол дневно. Въпреки намалената експозиция на глекапревир, обобщените данни от фаза 2/3 проучвания на глекапревир/пибрентасвир установяват, че пациентите, получаващи инхибитори на протонната помпа, имат сходни стойности на SVR в сравнение с пациентите, които не получават модификатор на стомашната киселина (Flamm, 2019).

Ledipasvir/Sofosbuvir

Безопасността и ефикасността на 12 седмици ледипасвир/софосбувир бяха оценени във фаза 2, едноцентрово, отворено проучване ERADICATE, което включваше 50 пациенти, инфектирани с ХИВ/HCV с генотип 1 инфекция, които не са лекувани без цироза (Osinusi, 2015). Тринадесет пациенти не са получавали антиретровирусна терапия, а 37 пациенти са били на разрешени по протокол лекарства (тенофовир, емтрицитабин, рилпивирин, ралтегравир и ефавиренц). Въпреки че критериите за включване на пациенти, получаващи антиретровирусна терапия, позволяват броят на CD4 клетките> 100/mm 3, средният брой CD4 клетки е 576/mm 3. Като цяло 98% са постигнали SVR12 (13/13 в рамото, което не е лекувано и 36/37 в рамото, което е имало лечение). Няма смъртни случаи, прекратяване на лечението или клинично значими, сериозни нежелани събития. Бъбречната функция се проследява често по време на това проучване и след прилагане на изследваните лекарства с помощта на батерия от тестове (серумен креатинин, eGFR, микроглобулин в урината бета-2 и протеини и глюкоза в урината). Не са наблюдавани клинично значими промени в тези параметри или бъбречна токсичност.

Нито ERADICATE, нито изследователите на проучването ION-4 съобщават за клинично значими промени в броя на CD4 клетките или нивата на HIV РНК. По този начин тези данни предполагат, че 12 седмици ледипасвир/софосбувир е безопасен и ефективен режим за пациенти, заразени с HIV/HCV с генотип 1 инфекция, приемащи избрана антиретровирусна терапия (Naggie, 2015); (Осинуси, 2015). Има ограничени данни относно 8-седмичен курс на ледипасвир/софосбувир при пациенти, заразени с HIV/HCV (Vega, 2019); (Исаков, 2018); (Ingiliz, 2016). Освен това данните от клиничните изпитвания на даклатасвир (инхибитор на NS5A, подобен на ледипасвир) плюс софосбувир при пациенти, инфектирани с HIV/HCV, показват по-нисък процент на SVR (76%) с 8 седмици лечение в сравнение с 12 седмици (97%). Поради това понастоящем не се препоръчва съкратен курс на лечение за лица, заразени с HIV/HCV.

Данни за фармакологията и лекарственото взаимодействие

Ледипасвир и софосбувир са субстрати на P-gp и BCRP; ледипасвир също е инхибитор както на P-gp, така и на BCRP транспортери.

Проучванията за лекарствени взаимодействия на ледипасвир (със или без софосбувир) с антиретровирусни лекарства при незаразени лица не идентифицират клинично значими взаимодействия с абакавир, битегравир, долатегравир, доравирин, емтрицитабин, ламивудин, ралтегравир, рилпивирин или тенофовир алафанамид, алафанамид 2019; (Гарисън, 2018); (Гарисън, 2015); (Немски, 2014). Не се очакват взаимодействия с маравирок въз основа на фармакологичния му профил. AUC на ледипасвир се намалява с 34%, когато се прилага едновременно със схеми, съдържащи ефавиренц, и се увеличава с 96%, когато се прилага едновременно с усилен с ритонавир атазанавир (немски, 2014). Не се препоръчват корекции на дозата на ледипасвир, за да се отчетат тези взаимодействия.

Абсорбцията на ледипасвир зависи от рН. Обърнете се към етикета на продукта за указания относно временното разделяне и дозирането на агенти, модифициращи стомашната киселина.

Ледипасвир/софосбувир повишава нивата на тенофовир, когато се прилага като тенофовир дизопроксил фумарат, което може да увеличи риска от свързана с тенофовир бъбречна токсичност. Тази комбинация трябва да се избягва при пациенти с eGFR Green показва, че едновременното прилагане е безопасно; жълтото означава промяна на дозата или е необходимо допълнително наблюдение; а червеното означава, че комбинацията трябва да се избягва.

Рибавирин

Рибавирин има потенциал за опасни лекарствени взаимодействия с диданозин, което води до митохондриална токсичност при хепатомегалия и стеатоза, панкреатит и лактатна ацидоза. По този начин едновременното приложение на тези лекарства е противопоказано (Fleischer, 2004). Съобщава се, че комбинираната употреба на рибавирин и зидовудин увеличава честотата на анемия и необходимостта от намаляване на дозата на рибавирин. Поради това зидовудин не се препоръчва за употреба с рибавирин (Alvarez, 2006).

Препоръки за лечение на пациенти с ХИВ/HCV коинфекция

Лицата, заразени с ХИВ/HCV, трябва да бъдат лекувани и възстановявани по същия начин като хората без ХИВ инфекция, след като разпознават и управляват взаимодействията с антиретровирусни лекарства (вж. Първоначално лечение на HCV инфекция и повторно лечение на лица, при които предишната терапия е неуспешна).