1 Катедра по хепатология, Първата болница на университета Дзилин, Чанчун, Китай

връзки

Резюме

Заден план. Популацията от пациенти с остър панкреатит, лекувани от персонала в нашия отдел по гастроентерология, включва тези с леко и самоограничено заболяване, вариращи до тези с тежко и фатално заболяване. Ранната диагностика и точното прогнозиране на тежестта и изхода на това заболяване, което често се наблюдава от нашия отдел, е важно за успешния резултат. Съпътстващите метаболитни заболявания (напр. Захарен диабет, затлъстяване на черния дроб, затлъстяване и метаболитен синдром) са от значение за тежестта и прогресията на много заболявания. Целта на този преглед беше да се изследват клиничните връзки между метаболитните съпътстващи заболявания и появата, тежестта и резултата от острия панкреатит.

1. Въведение

Десет до двадесет процента от пациентите с остър панкреатит (AP) изпитват недостатъчност на множество органи [1]; има висока смъртност при тази група пациенти. Траекторията на това възпалително заболяване на панкреаса зависи от тежестта. Ревизираната през 2012 г. класификация на панкреатит в Атланта разделя болестта на категориите леки, умерени или тежки. Тежката AP има значителен риск от смъртност (до 40%), като най-голям е рискът от смъртност при пациенти с инфектирана панкреатична некроза [2]. Успешното управление на AP е предизвикано от ограничените възможности за лечение и високата смъртност. Следователно потенциалните модифицируеми рискови фактори все още се проучват. Най-честите причини за AP са билиарна обструкция (до 60% от пациентите с AP) [3], прекомерна консумация на алкохол (30%) [3–5], хиперлипидемия и автоимунно заболяване [6].

Стойностите за разпространението на хронични метаболитни съпътстващи заболявания като затлъстяване на черния дроб (FL), захарен диабет (DM) и метаболитен синдром са се увеличили в световен мащаб. Интересът към ролята на съпътстващите заболявания при пациенти с остри и критични заболявания се е развил през последните две десетилетия [7–10]. През 2008 г. 35% от възрастните в цял свят са с наднормено тегло, а 11% са с наднормено тегло [7]. От 1990 г. разпространението на DM се е удвоило в световен мащаб; 285 милиона души са имали диагноза СД през 2010 г. и до 90% от тях са имали СД тип 2 през последните три десетилетия [8, 11, 12]. Клиничното разбиране на метаболитния синдром се е променило, откакто е дефиниран за първи път от Reaven [13] през 1988 г. Това е комбинация от фактори, която включва СД, хипергликемия, дислипидемия, артериална хипертония и коремно затлъстяване [14].

Съпътстващите заболявания отдавна са признати за важни фактори, определящи тежестта и резултата. Те са включени в много класификации на тежестта на заболяването (напр. Оценка на острата физиология и хронично здраве (APACHE) II) [15]. Метаболитният синдром е свързан с различни заболявания. Въпреки това, връзките между критериите за метаболитен синдром и панкреатичните заболявания не са добре разбрани [16]. Само ограничен брой статии разглеждат връзката между метаболитните съпътстващи заболявания и панкреатит (Таблица 1).

Целта на този преглед беше да се изследват ефектите на FL, DM и метаболитния синдром върху развитието, тежестта и резултатите от AP.

2. Ефекти от метаболитен синдром

Метаболитният синдром се определя от наличието на група от състояния, които включват хипергликемия, дислипидемия, хипертония и централно затлъстяване [9]. Изследването на връзките между метаболитния синдром и хода на AP е ограничено. Едно проспективно кохортно проучване на 140 пациенти в Саудитска Арабия с първа атака на AP използва дефиницията на международната федерация за диабет за AP по време на разследване на връзката между AP и метаболитен синдром [16]. Те откриха високо разпространение (62,8%) на метаболитен синдром сред пациенти с AP и висока корелация между метаболитния синдром и жлъчния панкреатит при мъжете и жените [17]. Те обаче установиха, че метаболитният синдром не влияе значително на тежестта на AP [16]. Някои от отделните елементи на метаболитния синдром са свързани с повишен риск и по-тежък ход на AP. За разлика от резултата, докладван от Sawalhi et al. [16], Mikolasevic et al. установи, че в сравнение с популациите от пациенти без метаболитен синдром, популациите с метаболитен синдром имат значително по-високи стойности за честота на умерено тежки и тежки AP [18]. Необходими са изследвания на ефектите на метаболитния синдром върху резултатите от АР, като се използват големи многоцентрови проучвания.

2.1. Затлъстяване

Взети заедно, резултатите от проучването показват, че наличието на затлъстяване има отрицателни ефекти върху траекторията на AP [16, 19–24]. Пациентите със затлъстяване са изложени на по-голям риск от мастна инфилтрация на панкреаса. Резултатите от клинични изследвания показват, че затлъстяването увеличава тежестта на AP. Тази повишена тежест е резултат от системно нараняване на други органи или локални усложнения, свързани с панкреаса, или и двете; тези наранявания и усложнения водят до повишена смъртност при пациенти със затлъстяване и AP [25, 26].

Възрастта и затлъстяването са идентифицирани от много проучвания като леснодостъпни и отрицателни прогнозни фактори при пациенти с AP [27–30]. Повишеният риск от ранен шок, белодробна и бъбречна недостатъчност и удължен престой в болница са свързани със затлъстяването [16, 19–24, 31]. De Waele и сътр. [32] установи, че при пациенти с AP, затлъстяването е свързано с тежестта на заболяването и повишен риск от локални усложнения и смъртност. Hong и сътр. [33] установи, че освен че допринася за повишен риск от развитие на AP, затлъстяването увеличава риска от лоша прогноза при пациенти с AP. Sadr-Azodi et al. [20] проучване установи, че в сравнение с лица с обиколка на талията между 75,1 и 85,0 cm, тези с обиколка на талията> 105 cm имат статистически значимо двукратно увеличение на общия риск от AP.

Индексът на телесна маса (ИТМ) е мярка за затлъстяване, която е ИТМ по-голяма или равна на 30 kg/m 2 [34]. Някои резултати от клинични проучвания и проучвания, използващи животински модели, предполагат, че ИТМ е свързан с повишен риск от по-тежък AP [35]. Изследователи, които изследваха шведска кохорта от 179 случая на AP, установиха незначителна положителна тенденция между ИТМ и риска от AP [36]. Изследване на американска кохорта възрастни жени с остър или хроничен панкреатит (660 случая) разкрива положителна връзка между ИТМ и AP [37]. Използвайки многовариатен анализ, Li et al. установи, че по-високият ИТМ е свързан независимо с повишен риск от остра бъбречна травма, остър респираторен дистрес синдром и дълбока венозна тромбоза [38]. Мета-анализ (739 случая), извършен от Martinez et al. [39] разкри, че затлъстяването (ИТМ ≥30 kg/m 2) е статистически значим рисков фактор за тежестта на AP.

Появяващите се данни показват, че при пациенти с AP има парадокс на затлъстяването. В сравнение с пациентите без затлъстяване, пациентите със затлъстяване и прогнозиран тежък AP и без централно затлъстяване, могат да получат по-добри резултати [40]. Следователно, затлъстяването не винаги е независим предиктор за смъртност и органна недостатъчност при пациенти с AP. Остава да се определи дали включването на затлъстяването в балните системи води до по-добро предсказване на тежестта.

Механизмите, чрез които затлъстяването увеличава тежестта на AP, са неясни. Една хипотеза предполага, че хроничното възпаление е свързано с мастната тъкан, която освобождава провъзпалителни цитокини. В резултат на това хората със затлъстяване са изложени на по-голям риск от свързани с начина на живот респираторни проблеми и хронични заболявания [35, 41]. Втора хипотеза е, че свързаното с панкреаса възпаление на ниско ниво при пациенти със затлъстяване се увеличава и се превръща в още по-голяма възпалителна реакция, когато AP настъпи. Възпалението на интра и пери панкреатичната мастна тъкан е важна част от патофизиологията на AP. Тъй като пациентите със затлъстяване имат по-големи количества панкреатична мазнина, полученото възпаление е по-тежко.

Третият механизъм, който е предложен, е свързан с FL, който се среща при пациенти със затлъстяване. FL отрицателно влияе върху свързаната с черния дроб детоксикация на възпалителни медиатори по време на AP. В четвърти възможен механизъм се препоръчва затлъстяването да бъде свързано с повишен риск от усложнения извън панкреаса (напр. Бъбречна недостатъчност, шок, дихателна недостатъчност и фатален изход) [42, 43]. Петият предложен механизъм е, че затлъстяването може да бъде свързано с усилване на имунния отговор и впоследствие по-тежко увреждане на панкреаса. Система за оценка на тежестта (APACH-O) е предложена от Papachristou et al. [44], която включва затлъстяването като независим предиктор за резултата от AP. Тези изследователи предполагат, че затлъстяването е свързано с увеличаване на тежестта на AP чрез усилване на имунния отговор на нараняване. И накрая, интраабдоминалното налягане обикновено се повишава при пациенти със затлъстяване. Това повишаване на налягането води до несъответствие на вентилацията/перфузията на белите дробове, тъй като диафрагмата е повдигната. Когато е налице системно възпалително състояние като AP, ефектът ще бъде още по-тежък и може да доведе до намалена оксигенация и подобряване на съществуващо увреждане на панкреаса [31].

2.2. Хиперлипидемия

След камъни в жлъчката (до 60%) [3] и алкохол (30%) [3–5], хиперлипидемията (включително хиломикронемия) е третата най-честа причина за AP; хиперлипидемията представлява 4–10% от случаите на AP в световен мащаб [45]. Резултатите от проучването обаче показват, че в Китай хипертриглицеридемията е втората основна причина за AP [46, 47]. Стойностите за честота са били до 12,3% през 2003 г. [48], 18,1% през 2007 г. [49] и 25,6% през 2013 г. [46]. Тези стойности са много по-високи в сравнение с тези в западните страни. Тежката хипертриглицеридемия представлява 1–7% от всички случаи на AP. При пациенти с първична или вторична хиперлипидемия, високите циркулиращи концентрации на триглицериди са свързани с повишен риск от AP [45].

Установени са високи концентрации на триглицериди в случаи на AP с различна етиология. Следователно, хиперлипидемията вероятно е основен ускорител на появата на AP и епифеномен [50, 51]. Коригираното съотношение на риск за връзката между серумната концентрация на триглицериди и общия риск от AP е 1,21 на 1 mmol/L нарастване на триглицеридите [52]. Kota et al. установи, че диетата, която включва омега-3 мастни киселини и използването на фибрати, са най-ефективното лечение за пациенти с хиперлипидемия и AP [53]. Тежката хипертриглицеридемия може също да бъде лекувана с помощта на инфузия на инсулин и декстроза, които могат да активират или да предизвикат освобождаването на липопротеин липазния ензим [54, 55]. Резултатите от Anderson et al. [56] и Charlesworth et al. [51] проучвания показват, че намаляването на серумните концентрации на триглицериди до

) [71]. Wu et al. изследва ефекта на NAFLD върху тежестта на AP. Те откриха, че в сравнение с група, която не е с НАФЛД, NAFLD има клинично значим ефект върху тежестта на AP; резултатите предполагат, че наличието на NAFLD може да бъде ранен фактор за предсказване на резултата при пациенти с AP [1]. Yoon et al. установи, че в сравнение с пациенти с AP и без FL, пациентите с FL и AP имат характеристики на по-тежко клинично заболяване (например, по-високи нива на локални усложнения, персистираща органна недостатъчност и смъртност). Дори след корекция за объркващи променливи (напр. Възраст, ИТМ, причина за AP) FL е статистически значим рисков фактор за тежко протичане на заболяването [70]. Резултатите от мета-анализ, извършен от Hou et al. за изследване на прогностичния ефект на FL върху прогнозата на AP предполага, че FL е независимо свързан с тежко клинично протичане на заболяването [72]. Те също така откриха по-висока смъртност в свързаната с FL група AP в сравнение с групата AP, която не е свързана с FL, и по-голям риск от синдром на системния възпалителен отговор и локални усложнения.

Предстои да се определи как FL увеличава тежестта на панкреатита. Популациите на пациенти с ФЛ често имат по-високи нива на затлъстяване [1] и хиперлипидемия. Патогенезата, чрез която затлъстяването и хиперлипидемията водят до AP, е обсъдена по-горе.

Отговорът на възпалителния фактор лесно произтича от хроничния възпалителен процес, който се проявява при пациенти със затлъстяване. Като възпалително заболяване, FL също насърчава хронично системно възпаление [73–75] и вероятно обостря тежестта на AP. Повишаването на нивото на серумен С-реактивен протеин, което се наблюдава при пациенти с FL, предполага, че този хроничен възпалителен процес настъпва [70, 76, 77], а хроничното провъзпалително състояние при пациенти с FL може да увеличи тежестта на хода на AP [72 ].

Намаляване на серума Алфа-1-антитрипсин нивата могат да доведат до прекомерно активиране на възпалението. Алфа-1-антитрипсин има значителни противовъзпалителни свойства, тъй като засяга широк спектър от възпалителни клетки (например неутрофили, моноцити, макрофаги и мастоцити). Резултатите от AP модели на плъхове и хора показват, че чернодробната стеатоза депресира Алфа-1-антитрипсин нива [78].

Клетките на Kupffer са макрофаги, които се намират в черния дроб. Приблизително 70% от общия брой на макрофагите в черния дроб са клетки на Купфер. Те имат важна роля в патогенезата на AP чрез освобождаване на много различни възпалителни фактори [76]. По време на FL, клетките на Kupffer освобождават възпалителни фактори значително се увеличава. FL също често се придружава от хиперлипидемия, която може да предизвика натрупване на свободни радикали, нарушаване на микроциркулацията, оксидативен стрес и ацинарна некроза при пациенти с AP [79–81].

Резултатите от скорошно проучване предполагат, че PPARα пътищата за сигнализация и разграждане на мастните киселини участват в патологичните процеси, които се появяват при пациенти с AP и FL (APFL). Този резултат предполага, че FL може да увеличи тежестта на панкреатита по тези пътища [82]. Пациентите с NAFLD често имат нарушения, които се увеличават Адипокин (напр., CPR, IL-6, лептин) нива и намаляване Адипонектин нива. Тези промени увеличават риска от синдром на системния възпалителен отговор [77].

4. Ефекти от захарен диабет

Някои проучвания са изследвали ефекта на вече съществуваща СД върху резултата от АП [42, 83–89]. DM може да повлияе на хода на AP [87–89]. Панг и др. установи, че рискът от AP е приблизително 30% по-голям при пациенти с диабет. Тази констатация е в съответствие с констатациите от пет рекордни проучвания за връзка, които включват общо 6 524 случая на AP [61, 90–96]. Използвайки голямо проспективно кохортно проучване, Nogaard et al. [89] установи, че DM е статистически значим фактор, свързан със смъртността при пациенти с AP (

). Голямо ретроспективно кохортно проучване на близо 57 000 пациенти с AP разкрива, че пациентите с DM имат по-висок риск от тежка AP в сравнение със съответстващи аналози без DM (OR 1,21, 95% CI 1,16–1,26), 58% по-висок риск от прием в интензивно отделение и 30% по-голям риск от локални усложнения [87]. Същото проучване обаче установява също, че въпреки този повишен риск от тежък AP, пациентите с DM и AP имат по-нисък риск от смъртност в сравнение с тези без DM (OR 0.77, 95% CI 0.65–0.91). Тази констатация е подобна на тази от друго ретроспективно кохортно проучване, което установява, че макар продължителността на престоя да е значително по-дълга за пациенти с предварително съществуваща СД, отколкото тези без СД (медиана 5 срещу 4 d,

), резултатите от многовариантния анализ показват, че тежестта на AP или смъртността в болницата не се различава значително между тези със и без DM [88].

Подробностите за механизмите, чрез които DM повлиява резултатите при пациенти с AP, не са определени. Предполага се, че тъй като пациентите с диабет е вероятно да имат висока коморбидна тежест (някои от които са свързани с AP етиологии като хипертриглицеридемия и затлъстяване), следователно те ще имат по-лоши резерви за отговор на остро заболяване и повишен риск от тежест и смъртност [87, 88].

В обобщение, проучванията, които са изследвали ефектите на DM върху резултатите при пациенти с AP, са предоставили противоречиви доказателства. Това отчасти се дължи на използваните дизайни на изследването (ретроспективна кохорта), което предотвратява способността да се изолират ефектите на диабета самостоятелно и контрол за объркващи променливи. Тъй като резултатите от клиничните проучвания са различни, са необходими повече изследвания, за да се определят действителните ефекти на DM върху резултатите при пациенти с AP.

5. Заключение

Констатациите от този преглед показват, че FL е свързано с по-лоши резултати при пациенти с AP, включително повишен риск от тежък AP, повишен системен възпалителен отговор и повишен риск от смъртност. Разпределението и степента на затлъстяване също е важно да се има предвид при прогнозиране на ефекта от затлъстяването върху резултатите при пациенти с AP. DM и метаболитният синдром и особено затлъстяването и хиперлипидемията също влияят неблагоприятно върху хода на AP. Необходими са повече изследвания, които трябва да включват изолиране на ефектите от други метаболитни фактори и контролиране на ефектите от объркващи променливи.

Доказателствата за механизмите, лежащи в основата на тези асоциации, са ограничени и е необходима повече работа, за да се определят подробните механизми, чрез които затлъстяването, СД, метаболитният синдром и други съпътстващи заболявания са свързани и засягат резултатите при пациенти с AP. Този преглед идентифицира възможните механизми, чрез които затлъстяването и други метаболитни съпътстващи заболявания повлияват възпалителния отговор по време на AP. По-нататъшно разследване на ролите на Адипокини и Цитокини е оправдано. Пациентите с една или повече съпътстващи заболявания вероятно ще се нуждаят от остри грижи в даден момент. Наличието на съпътстващи заболявания ще увеличи сложността на грижите. Следователно разбирането как хроничните съпътстващи заболявания влияят върху хода и резултатите от заболяването е изключително важно поради нарастващото разпространение на тези съпътстващи заболявания в световен мащаб. Използването на широкомащабни, добре проектирани проучвания за определяне на ефектите от хроничните съпътстващи заболявания върху клинично значими резултати трябва да бъде приоритет на научните изследвания.

Наличност на данни

Данните, използвани в подкрепа на констатациите от това проучване, са предоставени от Pujun Gao с лиценз и затова не могат да бъдат предоставени свободно. Искания за достъп до тези данни трябва да се отправят до Pujun Gao ([email protected]).

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси.

Финансиране

Това проучване беше подкрепено от Програмата за развитие на науката и технологиите на провинция Дзилин с грант №. 20190103079JH и Фондацията за младежко развитие на Първата болница на Университета Дзилин под грант №. JDYY102019004.

Препратки