Успешно добавихте към сигналите си. Ще получите имейл, когато бъде публикувано ново съдържание.

nafld

Успешно добавихте към сигналите си. Ще получите имейл, когато бъде публикувано ново съдържание.

Не успяхме да обработим вашата заявка. Моля, опитайте отново по-късно. Ако продължите да имате този проблем, моля, свържете се с [email protected].

Алия Хашам

Томас С. Мал

Смята се, че вирусът на хепатит С засяга приблизително 1,3% от населението на САЩ и е водеща индикация за чернодробна трансплантация. Около 20% от пациентите с HCV могат спонтанно да изчистят вируса; много от тях обаче ще развият хронично, прогресиращо заболяване, което води до цироза с повишен риск от хепатоцелуларен карцином, при приблизително 3% годишно. Хроничната HCV инфекция е свързана с многобройни екстрахепатални прояви, включително криоглобулинемия и е замесена в патогенезата на инсулиновата резистентност и диабет. HCV се свързва и с дисрегулация на инсулиновата сигнализация и липидния метаболизъм, което води до натрупване на излишни мазнини в черния дроб при до 86% от пациентите.

При липса на значителна консумация на алкохол, безалкохолната мастна чернодробна болест сега става все по-честа, съпътстваща диагноза при пациенти с HCV, а инсулиновата резистентност се очертава като ключова основна патогенна характеристика. NAFLD включва спектър от заболявания, вариращи от неалкохолен стеатохепатит (NASH) до стеатоза, с разпространение съответно приблизително 10% и 30%, сред общата популация.

Кумулативните ефекти на HCV и NAFLD могат да имат важни клинични последици и могат да ускорят прогресията на фиброзата, да увеличат риска от хепатокарциногенеза и да влошат отговора на антивирусната терапия. Въпреки това, с въвеждането на по-нови анти-HCV агенти, включително директно действащи антивирусни средства (DAA), наличието на чернодробна стеатоза може да има по-малко въздействие върху отговора на лечението, а интервенциите, насочени към модификации на начина на живот, с подобрения в инсулиновата чувствителност, могат да представляват важен терапевтичен фокус.

Механизми на стеатоза

Фигура 1. Механизми на стеатоза. Хроничната HCV инфекция е силно свързана с развитието на инсулинова резистентност, ключова патогенна характеристика при неалкохолна мастна чернодробна болест.

Източник: Hasham A, Mahl T.

HCV и инсулинова резистентност

Независимо от метаболитните фактори на гостоприемника, данните показват, че HCV играе важна роля в развитието на инсулинова резистентност и чернодробна стеатоза, вероятно медиирана чрез освобождаване на цитокини, генотипични ефекти на HCV и намеса в липидния метаболизъм. Хроничната HCV инфекция провокира възпалителен процес, свързан с повишен интрахепатален TNF-алфа отговор. Чрез различни директни и индиректни механизми TNF-алфа нарушава инсулиновата сигнализация, като инхибира фосфорилирането на тирозин на инсулиновия рецептор и инсулиновия рецепторен субстрат-1 (IRS-1) в адипоцитите, което може да доведе до инсулинова резистентност.

Изследване, което изследва трансгенни мишки, експресиращи ядрен протеин на HCV, показва намеса на сигналния път на инсулиновия рецептор-IRS-1 в черния дроб, придружен от повишаване на нивата на интрахепатален TNF-алфа. Тези аномалии са открити преди развитието на стеатоза, при липса на възпаление и се подобряват след прилагането на анти-TNF-алфа антитела. Други потенциални механизми, чрез които HCV инфекцията може да попречи на инсулиновата сигнализация, включват регулиране на супресора на цитокиновата сигнализация (SOCS) и регулиране надолу на активираните от пероксизома пролифератор рецептори (PPAR-гама), като и двете могат да доведат до разграждане на IRS-1.

Генотипни влияния

За разлика от тях, механизмите, водещи до стеатоза при пациенти без генотип 3, изглежда зависят както от метаболитни фактори на вируса, така и на приемника, като затлъстяването. Чрез обсъдените по-горе механизми тези пациенти демонстрират противовъзпалителен отговор с ниски нива на адипонектин (противовъзпалителен адипоцитокин) и повишена регулация в TNF-алфа, интерлевкин-6 (IL-6) и SOCS3, което води до намеса в инсулинова сигнализация. Както е показано в модели на мишки, експресиращи основния протеин на генотип 1b, оксидативният стрес може също да допринесе за развитието на стеатоза, чрез увеличаване на активните кислородни видове.

Клинични последици

Няколко фактора са свързани с прогресирането на HCV към цироза, включително възраст, мъжки пол, HCV генотип и HIV коинфекция. Степента на инсулинова резистентност и чернодробна стеатоза също е свързана с повишен риск от прогресия на фиброзата. Стеатозата увеличава липидната пероксидация в хепатоцитите, маркер на оксидативен стрес, и води до активиране на чернодробните звездни клетки, предизвиквайки отлагане на колаген и фиброгенеза. Последните проучвания показват, че наличието на инсулинова резистентност представлява основен независим предиктор за прогресираща фиброза при пациенти с хронична HCV, вероятно медиирана от различни про-фиброзни цитокини като трансформиращ растежен фактор-бета (TGF-бета), TNF-алфа и лептин, което води до пролиферация на чернодробни звездни клетки.

Освен това, HCV инфекцията е свързана с развитието на диабет тип 2, основните последствия от инсулиновата резистентност, което също е свързано с повишен риск от прогресия на заболяването. Преобладаващо медииран от TNF-алфа, диабетът е наблюдаван при приблизително 25% от пациентите с HCV, в статии на Mason et al през 1999 г. и Knobler et al през 2003 г., значително по-висок от пациентите с хроничен вирус на хепатит В или съвпадащи, здрави контроли. По-малките статии отчитат разпространението на диабета от 23% до 50%. Интересното е, че в кохорта от 201 пациенти, които не са лекувани с HCV генотип 1, фиброзата се свързва с инсулинова резистентност, а не със стеатоза и се наблюдава по-високо разпространение на напреднал стадий на фиброза при тези с диабет. Необходими са допълнителни проучвания, за да се изясни по-добре приносът на инсулиновата резистентност и стеатозата за напредване на чернодробните заболявания; възможно е обаче те едновременно да осигуряват адитивен ефект.

Връзката между инсулиновата резистентност, чернодробната стеатоза и развитието на HCC при пациенти с HCV остава неясна. Въпреки че повечето случаи възникват при пациенти с цироза (1% до 4% годишно), HCC се съобщава при пациенти с NASH, дори при липса на цироза. Интересното е, че в проучване, публикувано в Cancer през 2003 г., Ohata и колеги показват, че чернодробната стеатоза, без NASH или цироза, е независим рисков фактор за HCC при пациенти с хронична HCV инфекция (n = 161), в сравнение с пациенти със стеатоза (относителна риск, 2,81; P = .0135). В условията на хронична HCV инфекция се установи, че диабетът и затлъстяването са независими рискови фактори за HCC. Велд и колеги показаха, че при голяма група от пациенти с HCV (n = 541) с напреднала фиброза, 5-годишният риск за развитие на HCC е 11,4% при тези с диабет срещу 5% при тези без диабет. Нарушена глюкозна толерантност и хиперинсулинемия може да индуцира канцерогенеза чрез увеличаване на оксидативния стрес и производството на реактивни кислородни видове. Освен хронично възпаление, индуцирано само от HCV, инсулиновата резистентност може да насърчи освобождаването на някои възпалителни цитокини, като TNF-алфа и IL-6, като пречи на регулирането на апоптозата и увеличава риска от HCC.

Подход към лечението

При пациенти с хронична HCV инфекция наличието на чернодробна стеатоза е свързано с неблагоприятен отговор на традиционната антивирусна терапия с пегилиран интерферон и рибавирин.

Poynard и колегите му показват, че пациентите с HCV с чернодробна стеатоза, дори и леки (1% до 5% стеатоза), имат значително по-ниски трайни вирусологични реакции в сравнение с тези без стеатоза, независимо от генотипа и вирусното натоварване (52% срещу 66%; P Необходими са повече данни

Хроничната HCV инфекция и NAFLD са водещите причини за хронично чернодробно заболяване в Съединените щати и едновременно могат да увеличат риска от прогресия на фиброзата и HCC. Въпреки че както свързаните с гостоприемника, така и вирусите фактори влияят върху прогресията на чернодробната стеатоза и отговора на лечението, основната инсулинова резистентност, индуцирана само от HCV, се очертава като основна патогенна характеристика.

Данните относно ефектите на инсулиновите сенсибилизатори върху скоростта на SVR са ограничени и може да са по-малко последици от развитието на режими без интерферон. Освен това все още се очакват проучвания за оценка на употребата на по-нови DAA, включително инхибитори на полимераза, при тази популация пациенти. При пациенти с HCV с NAFLD трябва да се наблегне на интервенции, насочени към забавяне прогресирането на заболяването чрез агресивни промени в начина на живот.