хранителна

Тексаска детска болница, Катедра по педиатрия, Секция по имунология,
Алергия и ревматология, Медицински колеж Baylor, Хюстън, Тексас, САЩ
* Кореспонденция на [email protected]

Авторът не е декларирал конфликт на интереси.

Получено: 19.01.17 Прието: 12.07.17 Цитиране

Всяка статия се предоставя при условията на лиценза Creative Commons Attribution-Non Commercial 4.0.

Резюме

Тежестта на хранителната алергия е значителна, многостранна и добре документирана. В усилията си да подобри качеството на живот на пациентите с алергия към храни, непрекъснато се полагат усилия за предоставяне на нови възможности за лечение на хранителна алергия. Хранителната имунотерапия е вълнуваща област на изследване, която е забелязала огромен напредък през последното десетилетие. Този преглед изследва текущата литература и дава представа за ключови проучвания за орална имунотерапия, публикувани досега. Обсъждат се и области, изискващи допълнително проучване, ролята на хранителната орална имунотерапия и потенциалните й бъдещи приложения за грижа за пациента.

ВЪВЕДЕНИЕ

Хранителната алергия засяга 6–8% от децата и нейното разпространение се увеличава. Алергията към мляко засяга %2% от кърмачетата, докато алергията към яйцата е най-честата хранителна алергия в детска възраст, като честотата до 8,9% е докладвана в скорошно австралийско проучване. 1 Алергиите към фъстъци някога са били редки, но сега са водещата причина за фатални хранително-алергични реакции. 2 Разпространението им се е удвоило през последните две десетилетия, най-вече в западния свят, като в момента болестта засяга 0,4–3% от децата. 1,3-5

Стриктното избягване на храна, спешните лекарства и образованието за това как бързо да разпознаете и лекувате реакциите в момента представляват основния подход за управление на хранителната алергия. За съжаление случайните реакции са често срещани, като кръстосаното замърсяване и поглъщането на немаркирани храни са отговорни за огромния дял от всички неволни реакции. Освен това етикетирането на храните често е неадекватно, но това може да варира в различните държави. 6-8 Хората с алергия към храни могат да изпитат ниско качество на живот поради високи нива на тревожност и повишено осъзнаване, че състоянието им може да бъде фатално. 9 Родителите на деца, алергични към храни, също имат високи нива на стрес, поради предполагаемия риск от смърт на детето им и постоянните диетични и социални ограничения. 10 Тежестта на хранителната алергия е такава, че има явна нужда от форма на лечение, която има потенциал да модифицира заболяването.

ХРАНИТЕЛНА УСТНА ИМУНОТЕРАПИЯ

През последното десетилетие хранителната орална имунотерапия (OIT) се превърна в област на интензивни изследвания и показа значителни обещания като форма на активно лечение на често срещани хранителни алергии, срещани в детството. Имунотерапията се състои в прилагане на малки, постепенно увеличаващи се дози от специфичната храна, към която пациентите са алергични, с цел да ги десенсибилизира и в крайна сметка да им даде възможност да ядат различни количества от алергенната храна без реакции. Десенсибилизацията се отнася до повишаване на алергенния праг на реактивност и предполага непрекъснато, обикновено ежедневно поглъщане на доза. Устойчивата неотзивчивост се отнася до способността на субектите, които са завършили протокол за имунотерапия, да правят почивки от лечението, обикновено няколко седмици или месеци, и след това да се върнат към дневната консумация на алерген в предишната си доза, без да страдат от алергични реакции. Дългосрочната толерантност се дефинира като способността да се яде предишната алергенна храна ad lib, във всякакво количество и с всеки период на въздържание от храна, колкото и да е продължителен, без никакви проблеми или необходимост от текущо ежедневно лечение. В допълнение към OIT се преследват алтернативни пътища на имунотерапия като сублингвална и епикутанна.

Проучванията на OIT за храна са изследвали различни хранителни алергени, но най-вече мляко, яйца и фъстъци. Проучванията върху хранителната имунотерапия за мляко и яйце показват обещание при десенсибилизиращи алергични деца. 11,12 Систематичен преглед на млечната имунотерапия съобщава, че OIT, в сравнение само с диета за премахване на мляко, увеличава вероятността за постигане на пълна поносимост към кравето мляко. Пет рандомизирани контролни проучвания (RCT) изпълниха критериите на този систематичен преглед и се препоръчва от авторите, че все още са необходими по-големи RCT, измерващи всички важни за пациента резултати. 13 Skripak et al. 14 докладва за двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване на OIT за алергия към краве мляко при деца. След OIT, средната кумулативна доза, предизвикваща реакция в групата на активното лечение е 5140 mg в сравнение с 40 mg преди OIT. Няма промяна в средния праг в плацебо групата. Въпреки че реакциите са били чести по време на проучването, почти 90% са били преходни и не са се нуждаели от лечение. Реакциите, включващи някаква комбинация от стомашно-чревни, долни дихателни пътища и кожни симптоми, бяха редки, настъпващи със средна честота от 1% от активните дози. 14.

Имунотерапията с печено мляко за пациенти, реагиращи на печено мляко, показва по-малко обнадеждаващи резултати в сравнение с проучванията с прясно краве мляко. Всъщност, малко проучване съобщава, че само 21% от участниците са били успешно десенсибилизирани към печено мляко. Наблюдавано е само ограничено повишаване на прага за предизвикване на неотопляемо мляко за тези, които са успели в десенсибилизация на печеното мляко, а рискът от анафилаксия и нежелани реакции е значителен по време на интервенцията. 15 Това проучване повдига важния въпрос дали пациентите, реагиращи на печено мляко, са податливи на OIT на първо място, тъй като изглежда, че имат тежък алергичен фенотип, въпреки че данните, предоставени за силно загрято спрямо неотопляемо мляко, в момента са ограничени. Освен това децата, които не могат да понасят печено мляко, все още са избрани да участват в проучвания на OIT. Като цяло децата, които могат да понасят печено мляко и впоследствие преминават към по-малко модифицирани форми на млечни продукти, имат добра прогноза. 16,17

За алергии към яйца, двойно сляпо плацебо контролирано, рандомизирано проучване на OIT на 55 деца с алергия към яйца е довело до 55% степен на десенсибилизация в активната група след 10 месеца терапия. В групата на плацебо процентът на десенсибилизация е 0%. След още една година на OIT процентът на десенсибилизация се повиши до 75%, което предполага, че по-продължителната продължителност на лечението води до по-успешна десенсибилизация. 12 4-годишното проследяване на тези субекти повтори това заключение, съобщавайки, че трайната неповлияемост след яйцеклеточно яйцеклетка се засилва с по-голяма продължителност на терапията и увеличава вероятността от понасяне на непечено яйце в диетата. 18 Важно е да се спомене, че колкото по-дълго продължава OIT, толкова по-голям е шансът за естествено придобиване на толерантност към храни като яйца и мляко и като такива данните изискват внимателно тълкуване. Трябва да се обърне важно внимание на участващите субекти, тъй като някои проучвания могат да включват субекти с по-голяма или по-малка вероятност да надраснат алергията им към мляко/яйца през следващите 1-2 години.

БЕЗОПАСНОСТ И НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ ПО ВРЕМЕ НА ХРАНИТЕЛНА ИМУНОТЕРАПИЯ

От горните проучвания и други публикувани данни става ясно, че OIT за храни представлява интересна и обещаваща нова форма на интервенция за деца с алергия към храни, показваща добра ефективност при десенсибилизация. Профилът на безопасност е приемлив, като повечето пациенти изпитват леки или умерени реакции по време на лечението. Тъй като могат да се появят тежки реакции, от първостепенно значение е децата да имат както план за действие, така и адреналинови автоинжектори, които са лесно достъпни за лечение на всякакви алергични реакции. Семействата също трябва да бъдат информирани относно факта, че вирусните заболявания и други фактори (упражнения, умора и менструация) могат да понижат прага на реактивност при пациенти, подложени на OIT.

За OIT за мляко, систематичен преглед на Cochrane от Yeung et al., Който включва 16 записа, представляващи пет различни проучвания, съобщава за нежелани реакции при 97/106 пациенти с OIT, изпитващи поне един симптом, въпреки че повечето са локални и леки. На всеки 11 пациенти, получаващи млечен OIT, 1 се изисква интрамускулно адреналин. Един пациент го е изисквал два пъти. 22.

Различен систематичен преглед, изследващ ефикасността и безопасността на OIT за яйца, включва четири RCT и общо 167 лица (100 участници в OIT и 67 контроли), всички от които са деца на възраст 4-15 години. Шестдесет и девет процента от участниците са представили леки до тежки нежелани ефекти по време на лечението с OIT, а 5 от 100 участници, получаващи OIT, са се нуждаели от епинефрин. 23.

Бяха изразени опасения относно появата на еозинофилен езофагит (EoE) след OIT и се води дебат дали OIT подбужда EoE или разкрива вече съществуващо състояние. Такива случаи са описани и мета-анализ показва, че до 2,7% от пациентите с имуноглобулинови (Ig) Е-медиирани хранителни алергии, подложени на хранителна OIT, могат да развият това усложнение, като EoE често се разрешава след прекратяване на лечението с OIT. Наличните данни обаче са ограничени, често с ниско качество, а причинно-следствената връзка между OIT за храна и EoE остава противоречива. 24,25 Бъдещите проучвания ще трябва да се концентрират върху по-нататъшното подобряване на безопасността на тази форма на лечение. Групата пациенти, които е вероятно да се възползват най-много от OIT, ще трябва да бъде идентифицирана и насочена към тази интервенция, като се има предвид, че определени групи пациенти изобщо може да не са подходящи за имунотерапия.

МНОЖЕСТВЕНИ ХРАНЕНИ АЛЕРГЕНИ

РОЛЯ НА ИМУННИТЕ МОДУЛАТОРИ

Използването на имуномодулатори в комбинация с OIT е предложено като потенциално лечение на хранителна алергия, с цел улесняване на процеса на OIT. За алергични към фъстъци деца е изследвано двойно-сляпо, плацебо контролирано, рандомизирано проучване на пробиотика Lactobacillus rhamnosus заедно с едновременно приложение на OIT от фъстъци. Тази комбинирана интервенция е ефективна за предизвикване на десенсибилизация при мнозинството (89,7%) от активните субекти; обаче няма група за пряко сравнение, която е получавала OIT с фъстъци без пробиотици и не всички пациенти са имали предизвикателства за влизане в храни преди да участват. 28 В резултат на това данните трябва да се тълкуват с повишено внимание и са необходими по-нататъшни проучвания, сравняващи OIT от фъстъци директно с пробиотици. В момента има голям интерес към ролята на пробиотиците за предизвикване на толерантност при пациенти с алергия към храни.

Използването на анти-IgE (омализумаб) като адювант в млечната имунотерапия е изследвано в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, което включва 57 пациенти с тежка, постоянна алергия към млякото. Показани са значителни подобрения по отношение на безопасността, но не и в резултатите от ефикасността за групата, лекувана с омализумаб и OIT, в сравнение с групата, получавала плацебо и OIT. 29 Омализумаб, в комбинация с фъстъчено OIT, също е изследван при 13 деца с алергия към фъстъци с високи специфични за фъстъците нива на IgE. Доказано е, че омализумаб е ефективен за улесняване на бързото орално десенсибилизиране, но алергичните реакции се повтарят след прекратяването му. 30

Когато омализумаб беше оценен при 25 педиатрични пациенти с OIT с множество хранителни алергени, резултатите бяха обнадеждаващи. Омализумаб е прилаган в продължение на 8 седмици преди и 8 седмици след започването на бърза мулти-OIT схема. Дозите се определят въз основа на теглото и общите нива на IgE съгласно общия график на дозиране на омализумаб. След предварително лечение с омализумаб, 19/25 участници понасят първоначалния ден на бърза ескалация с минимална или никаква спасителна терапия и повечето реакции, изпитани от участниците, са леки. Съобщава се само за една тежка реакция, която се лекува успешно с адреналин. Интересното е, че участниците могат да достигнат най-високата поддържаща доза (4 g) за всеки алерген при средно време от само 18 седмици. В предишно подобно проучване, без прилагане на омализумаб, участниците се нуждаят от медиана от 85 седмици, за да достигнат същата максимална доза, за до пет храни, прилагани едновременно с перорално OIT. 26,27

ПРЕХОДНИ И ДЪЛГОСРОЧНИ ЕФЕКТИ

Придобиването на дългосрочна толерантност изглежда е целта за повечето хора. Интересното е обаче, че за много семейства десенсибилизацията до ниво, защитаващо от случайни реакции на поглъщане, също се преследва активно и се приема като задоволителен резултат от OIT. Различни проучвания разглеждат преходното прекратяване на дневните дози OIT, обикновено за няколко седмици, за да се оцени дали имунотерапията с храни може да се счита за лечение. Приблизително 25-50% от пациентите поддържат своята десенсибилизация след тези прекъсвания на лечението с OIT. 12,31-33 Резултатите изглежда са много по-обнадеждаващи за по-малките деца. 34 Като цяло ефектът върху успешната, дългосрочна толерантност към храни след завършване на OIT е много по-малък в сравнение с успешната десенсибилизация, която в повечето проучвания се постига от мнозинството. Необходими са повече данни и все още липсва систематичен, универсално прилаган подход към този важен въпрос с добре проектирани и много по-мащабни изследвания.

РОЛЯТА НА ХРАНИТЕЛНАТА ОРАЛНА ИМУНОТЕРАПИЯ ВЪВ ВСЕКИ ДЕН КЛИНИЧНА ПРАКТИКА

В момента има някои противоречия относно това дали хранителният OIT е готов да бъде въведен в ежедневната клинична практика. 35-37 деца с алергия към храна са обект на значителни диетични и социални ограничения и успешното лечение е много желано от пациентите и болногледачите.

Въпреки повдигнатите различни опасения, OIT за храна вече се предлага като клинично лечение в много части на света, особено в частната практика. Wasserman et al. 37 описаха своя опит при лечението на> 300 пациенти с OIT от фъстъци, както в частния, така и в болничния сектор, и съобщиха, че 85% от техните пациенти са успели да достигнат целевата поддържаща доза. Нежеланите реакции се наблюдават при 11,9% от пациентите, но само 1/5 от тях се нуждаят от адреналин. Изследователите съобщават, че 0.7 от 1000 дози по време на повишаване на дозата и 0.2 от 1000 дози по време на поддържане се нуждаят от лечение с адреналин. 38 За да разберат съществуващите практики на алерголози, които извършват OIT в САЩ, Greenhawt et al. 38 публикува резултатите от онлайн проучване на членове на Американската академия по алергична астма и имунология (AAAAI). Общо 442 клиницисти отговориха на проучването, като малцинство (13,8%) предоставя OIT като услуга или изучава OIT по протокол за изследване. Бяха подчертани някои важни разлики в практиката на OIT между академични и неакадемични доставчици, като академичните среди получават институционална комисия за преглед и изследване на нови лекарства по-често, отколкото неакадемичните клиницисти. 39

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Публикувани проучвания върху OIT за храна показаха обнадеждаващи резултати по отношение на неговата ефикасност при десенсибилизиращи пациенти с алергия към храни, с приемлив профил на безопасност и документирано подобрение в качеството на живот. Нежеланите реакции, възникващи по време на лечението, са предимно леки до умерени, въпреки че са регистрирани и епизоди на анафилаксия и рискът трябва да се има предвид преди вземането на решение за участие в OIT за храна.

Настоящите протоколи варират значително в схемите на дозиране и продължителността на лечението, тъй като оптималната ескалация, поддържащата доза и продължителността на имунотерапията все още не са известни. Разумно е да се предположи, че тежестта на заболяването при влизане в проучването може да повлияе на резултатите на отделните пациенти, въпреки че точното взаимодействие между двете изисква допълнително проучване. Понастоящем подборът на пациентите също варира в различните проучвания, като някои проучвания включват пациенти с алергия към храни от всякаква тежест, а други избират да включат само субекти, които изследователите считат за високорискови в края на спектъра за хранителна алергия. Способността ни да идентифицираме тази група е ограничена.

Все още не е ясно какви са дългосрочните ефекти на OIT за храна и колко дълго трябва да продължи лечението. Прекратяването на поддържащото дозиране и неговият ефект върху преди това лекувани пациенти, както и дългосрочната толерантност представляват важни въпроси, които все още не са разгледани напълно. Въпросът дали имунотерапията с храни е по-добра от стриктното избягване на алергени все още е спорен въпрос и здравната икономика на това ново лечение също е до голяма степен неизвестна.

В обобщение, OIT за храна представлява вълнуващ, потенциално модифициращ заболяването подход за лечение на хранителна алергия, но все още е изправен пред предизвикателства, които изискват по-нататъшна работа за оптимизиране на тази интервенция и разкриване на пълния й потенциал. Все още OIT за храна не се препоръчва да се използва извън изследователската обстановка и сферата на специализираните центрове за алергии. В момента текат фаза III на изпитвания върху хранителна имунотерапия и одобрението на Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) активно се провежда от фармацевтичните компании. Изглежда, че бъдещото управление на хранителната алергия вероятно ще се превърне в балансиращ акт между избягване на алергени и активно насърчаване на придобиването на толерантност чрез хранителна имунотерапия.