Редакционна

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

1. Въведение

Mirabegron е първият агонист на β3-адренорецепторите (AR), който е одобрен за лечение на свръхактивен пикочен мехур (OAB) в САЩ, Япония, Европейския съюз и Канада в доза от 50 mg дневно [1]. Три клинични изпитвания фаза III с продължителност 12 седмици и едно проведено в продължение на 12 месеца потвърдиха неговата ефикасност, добра поносимост и безопасност при пациенти с OAB [2]. Клиничният профил на мирабегрон е сравним с антимускарините, най-често предписваните лекарства за лечение на ОАВ, с изключение на сухота в устата, която се появява пет пъти по-рядко при мирабегрон.

агонист

β3-AR агонистите са изследвани в продължение на повече от три десетилетия предимно като потенциални лекарства против затлъстяване, лишени от сърдечно-съдови нежелани събития (AE), свързани с прилагането на конвенционални адренергични агонисти [3]. Повечето от тези лекарства оказаха благоприятни метаболитни ефекти при експериментални проучвания, проведени върху гризачи, но те не успяха в клиничните проучвания при хора поради техните сърдечно-съдови AE, медиирани от β1- и β2-AR [3]. Наскоро описаното от мирабегрон активирано активиране на човешка кафява мастна тъкан (НДНТ) от Cypess et al., Обаче ни накара да преразгледаме потенциалната роля на мирабегрон в управлението на теглото [4].

2. Mirabegron при лечение на свръхактивен пикочен мехур

3. Метаболитни последици от стимулация на β3-адренорецептори

Установено е, че β3-ARs, открити през осемдесетте години, са широко експресирани в адипоцитите, особено в НДНТ, която е силно инервирана от симпатиковите нерви [3, 7]. НДНТ при възрастни хора присъства само в малки количества в областта на шията, между лопатките и околобъбречната област. Въпреки това, поради високия си термогенен капацитет (500 W/kg), свързан с експресията на разединяващ протеин 1 (UCP1), той може значително да повлияе на енергийния баланс чрез индуцираната от студа и диетата термогенеза, медиирана от β3-AR. β3-AR агонистите са предложени като потенциални лекарства против затлъстяване, лишени от сърдечно-съдови AEs, свързани с приложението на конвенционални адренергични агонисти. Арч направи преглед на развитието на β3-AR агонисти през последните 30 години [3]. Стимулирането на НДНТ от β3-AR агонисти при гризачи увеличава както енергийния разход, така и окисляването на мастните киселини и води до изчерпване на мастните запаси, запазване на чистата телесна маса и подобряване на чувствителността към инсулин. Разработени са лекарства, силно селективни за човешки β3-AR с добра орална бионаличност, но те не успяват в клиниката поради техните сърдечно-съдови ефекти, медиирани от β1- и β2-AR, при хора [3].

В допълнение към кафявите адипоцити, експресиращите UCP1 адипоцити с термогенен капацитет също се появяват в бялата мастна тъкан (WAT) в отговор на излагане на студ, няколко ендогенни циркулиращи фактора, произхождащи от мускулите, черния дроб и сърцето (иризин, фибробластен растежен фактор, натриуретични пептиди ), или в отговор на стимулация от β3-адренергични агонисти [7]. Тези адипоцити, разпръснати в рамките на WAT, предимно в подкожната мазнина, се наричат ​​brite (‘кафяво в бяло’) или бежови адипоцити. Както количеството, така и дейността на кафявите и бежовите адипоцити корелират с худостта при хората и могат да повлияят на развитието на метаболитни заболявания. Наскоро беше предложено многократно леко излагане на студ от 17–19 ° C за увеличаване на обема и активността на термогенните мастни тъкани и по този начин за лечение на затлъстяването при възрастни хора [8].

4. Експертно мнение

Намесата в начина на живот представлява крайъгълният камък за управление на теглото. Лекарствата против затлъстяване трябва да осигурят допълнителна загуба на тегло и подобрения в кардиометаболитните рискове в сравнение с това, постигнато само чрез модификация на начина на живот. Наличните понастоящем лекарства за дългосрочно лечение на затлъстяването влияят върху енергийния баланс, особено чрез намаляване на приема на храна и поведение за възнаграждаване на храната в централната нервна система или чрез намаляване на абсорбцията на хранителни вещества в червата [9]. Ниско енергийно предизвикано от диетата намаление на енергийните разходи е сериозна бариера за постигане на дългосрочна загуба на тегло. Няма налично лекарство против затлъстяване, пряко засягащо мастната тъкан и/или водещо до увеличен разход на енергия, въпреки че β3-ARs като потенциални термогенни вещества са били дълбоко изследвани в продължение на десетилетия [3]. В допълнение, тези съединения предизвикват около 50% намаляване на плазмената глюкоза при модел на диабет при гризачи. Mirabegron първоначално е проучен и като потенциално антидиабетно средство. Селективното активиране на β3-AR може да повлияе благоприятно на хомеостазата на глюкозата, енергийните разходи и телесния състав.

Поради повишеното кръвно налягане при някои пациенти, приложението на мирабегрон е противопоказано при пациенти с неконтролирана хипертония. Експериментите при зайци разкриват, че активирането на β3-AR възстановява NO/редокс баланса, подобрява ендотелната функция и по този начин упражнява съдови защитни ефекти [14]. Наскоро беше показано, че индуцираното от мирабегрон уретрално отпускане на гладката мускулатура също се медиира от блокада на α1 ARs [15]. Трябва ли допълнително да се проучи дали блокадата на α1 ARs от мирабегрон може да упражни определени благоприятни хемодинамични ефекти при хората.

Въвеждането на нови β3-адренергични агонисти при лечението на затлъстяване в бъдеще ще изисква дългосрочни опити за тяхната ефикасност, поносимост и безопасност. Трябва да се подчертае, че управлението на теглото с лекарства за затлъстяване трябва да се предпочита при млади хора и хора на средна възраст, за да се намалят възможните кардиометаболитни рискове за здравето и да се предотвратят кардиометаболитни заболявания, отколкото при полиморбидни пациенти в напреднала възраст с установена сърдечно-съдова заболеваемост.

Декларация за интерес

Авторите нямат съответни връзки или финансова ангажираност с която и да е организация или образувание с финансов интерес или финансов конфликт с предмета или материалите, обсъдени в ръкописа. Това включва заетост, консултации, хонорари, притежание на акции или опции, експертни показания, дарения или патенти, получени или висящи, или лицензионни възнаграждения.