• Изтегляне на цитата
  • https://doi.org/10.1080/14737140.2020.1747438
  • CrossMark

Редакционна

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

1. Въведение

Нараства интересът към определено метаболитно състояние и неговото влияние върху раковата терапия: кетоза. Кетозата обозначава физиологичното покачване на кетонните тела, което е пропорционално на окисляването на мазнините и по този начин настъпва, когато нивата на инсулин са ниски, какъвто е случаят по време на гладно или много ниски въглехидрати (≤50 g/ден), високо съдържание на мазнини (> 60% енергия) диети, известни също като кетогенни диети (КД). KD имат дълга история както в еволюцията на човека, така и в клиничната медицина с приложения за лечение, включително рак, сърдечно-съдови и ендокринни заболявания, стомашно-чревни, неврологични и психологични разстройства [1]. Що се отнася до рака, кетонните тела са показали от някои проучвания, че инхибират растежа на туморните клетки инвитро, и наистина има доказателства, че храненето с KD може да забави растежа на тумора при много, макар и не при всички животински модели на имплантирани тумори (прегледани в [2]). Въпреки това, много пациенти, които искат да предприемат KD, остават сами или обезкуражени от своите лекари. Това може да е резултат от някои противоречия относно самата KD и наличните клинични данни. Целта ми тук е да обсъдя накратко скептицизма относно използването на KD по време на лечението на рак и да идентифицирам по-нататъшни стъпки, необходими за събиране на по-добри доказателства за хипотезата на KD за противотуморен ефект.

пълна

2. Скептицизъм по отношение на KD и рак

На първо място, полезно е да се разграничат два вида скептицизъм: един, който наричам методологически скептицизъм, позовавайки се на твърдението, че доказателствата за ефикасността на KD липсват или са слаби, тъй като липсват рандомизирани контролирани проучвания. Другият се обаждам фундаменталистки скептицизъм което, както подсказва името, е от по-фундаментален характер и се отнася до общо отхвърляне на KD за пациенти с рак поради предполагаеми странични ефекти, избягване или включване на определени храни, техните екстремни съотношения на макроелементи, объркване между кетоза и кетоацидоза или някаква идеологическа причини.

2.1. Фундаменталистки скептицизъм

Пример за фундаменталистки скептицизъм е преглед на KD и рак от Erickson et al. [3], в която авторите твърдят, че „е важно да се знае, че всички форми на KD се считат за хранително недостатъчни“. Авторите обаче не успяват да обосноват това твърдение с данни или препратки към други изследвания. Напротив, други автори твърдят, че добре формулираният КД трябва да се счита за безопасен и хранително адекватен [1, 4], опровергавайки горното твърдение на Ериксън и сътр.

Фундаменталисткият скептицизъм трябва да бъде отхвърлен въз основа на следните аргументи:

2.1.1. Механистичен аргумент

Този аргумент е това, което обикновено се обобщава в механистично ориентирани рецензии по тази тема, извлечени от богатство от инвитро и in vivo данни. Има някои централни механизми за това как е доказано, че KD влияе върху растежа на тумора и метаболизма на гостоприемника [2]. Като се имат предвид тези данни, вероятността за хипотеза за антитуморен ефект е много по-висока от хипотезата за протуморен ефект. Освен това, от гледна точка на байесовите разсъждения, тези данни могат да бъдат използвани за оправдаване на по-висока априори вероятност за ефикасността на KD в сравнение с всяка стандартна диета. Това отхвърля фундаменталния скептицизъм, че KDs могат да бъдат опасни чрез насърчаване на растежа на тумора.

2.1.2. Евристичен аргумент

Евристиката може да даде пестеливи резултати, когато в ситуации на несигурност трябва да се избира между няколко варианта [9], което се отнася за пациенти, които се опитват да изберат „оптималната“ диета, за да подкрепят терапията си. KDs отговарят на простата евристика, че най-привлекателният за раковите клетки макронутриент е въглехидратите (глюкоза), докато нормалната тъкан предпочитано използва мазнини и кетонни тела (пациенти с рак често са резистентни на инсулин [10]). Идеята, че ракът има „сладък зъб“, може лесно да бъде обяснена на пациентите и служи като евристика за избягване на скокове на кръвна глюкоза и инсулин, които са свързани с по-лоши резултати при различни видове рак [10]. Заедно с факта, че няма човешки изисквания за диетични въглехидрати [1], това отхвърля фундаменталния скептицизъм срещу диета с много ниско съдържание на въглехидрати.

2.1.3. Аргумент за безопасност

Някои автори предупреждават срещу KD за пациенти с рак въз основа на странични ефекти, наблюдавани при деца с епилепсия, които често са в екстремни версии на KD. Подобна екстраполация е силно проблематична, тъй като тези деца често са на наркотици, предразполагащи ги към развитие на странични ефекти, а използваните диети са твърде ограничителни по характер и съдържат голям процент изкуствени храни. Клиничните проучвания върху добре формулирани KD при пациенти с рак досега не показват сериозни странични ефекти, свързани с диетата, дори в напреднал стадий на заболяването [6], така че предупрежденията срещу безопасността на KD по време на терапията на рака изглеждат неоправдани.

2.1.4. Еволюционен аргумент

През по-голямата част от своята еволюция (като ловци) хората вероятно са срещали чести периоди на ограничена консумация на въглехидрати или на гладно [11]. Това все още е отразено в нашата физиология, тъй като кетонните тела осигуряват основно гориво за мозъка и мускулите в тези ситуации [11]. Освен ролята им на метаболитни субстрати, неотдавнашните изследвания разкриват нови важни роли на кетонните тела като сигнални молекули с разнообразни оздравителни функции [12]. Това показва, че общият скептицизъм към диетите, предизвикващи физиологична кетоза, е неоправдан.

2.2. Методологичен скептицизъм

Пример за методологичен скептицизъм е систематичният преглед на Maisch et al. [13] в заключение в резюмето: „Въз основа на настоящите данни кетогенна диета не може да се препоръчва на пациенти с рак, тъй като липсват проспективни, рандомизирани проучвания.“ Това заключение илюстрира стриктното прилагане на твърди „йерархии на доказателства“ към сложни интервенции като KD. Епистемологичната стойност на йерархиите на доказателства обаче е поставена под съмнение от различни гледни точки (вж. Напр. [14 - 16] и препратките в тях). Неразглеждането на проучвания от по-ниски етапи на йерархията на доказателствата при обединяването на доказателства представлява нарушение на принципа на цялостните доказателства, един от епистемологичните принципи на съвременната доказателствена медицина. Следователно трябва да се отхвърли методологическият скептицизъм, т.е. стриктното отхвърляне на нов подход, основан на липсата на рандомизирани клинични изпитвания.

2.3. Текущо състояние на изследването

При консултиране на пациенти с рак е важно да се вземат предвид съвкупността от доказателства за безопасността, разходите, ефикасността и други потенциални ползи или проблеми, свързани с KD. За съжаление ранните проучвания, макар и да можеха да покажат безопасността на KD дори за пациенти с напреднал рак, не бяха предназначени да изведат валидни заключения за неговата ефикасност. Липсва им клинична значимост, тъй като не комбинират KD с установени туморни терапии и не успяват да съберат клинични крайни точки като обща преживяемост без прогресия. Съвсем наскоро обаче са публикувани по-висококачествени клинични проучвания. Таблица 1 дава преглед на контролираните клинични изпитвания, публикувани до момента, и техните крайни точки [17 - 22].

Публикувано онлайн:

Таблица 1. Контролирани клинични проучвания с използване на KD при пациенти с рак, публикувани до октомври 2019 г. Вижте Klement et al. [6] за повече подробности. HGG: Висококачествен глиом; HNC: Рак на главата и шията; N_KD: Брой пациенти в групата с KD, включени в анализа; N_CTRL: Брой пациенти в контролната група, включени в анализа.

Някои изследвания също дават разочароващи резултати. В проучванията за кетолунг и кетопан [26], които комбинират KD с радиохимиотерапия, могат да бъдат наети само седем белодробни карциноми и двама пациенти с рак на панкреаса и дори половината от тях не са завършили проучването. Неотдавнашно проучване от Холандия тества прилагането на KD по време и шест седмици след радиохимиотерапия при единадесет пациенти с висок клас глиома, от които шест завършиха проучването [27]. Средната обща преживяемост е само 12,8 месеца, което е по-малко от очакваното от проучвания, използващи същия протокол за радиохимична терапия. Силна страна на тези три проучвания беше, че пациентите достигнаха високи нива на кетон в тялото, но нито едно не показа изключителен отговор на диетата. Забележително е, че кетозата е постигната с помощта на силно изкуствени KD, лишени от зеленчуци и техните фитонутриенти, с много ниско висококачествено съдържание на протеини и включително изкуствено хидрогенирани масла. Хипотезата, че подобни изкуствени диети са вредни за здравето, трябва да се вземе предвид при проектирането на бъдещи опити.

3. Заключение и експертно мнение

Аз твърдях, че както фундаменталисткият, така и методологическият скептицизъм относно клиничното приложение на KD при пациенти с рак трябва да бъдат отхвърлени, така че съвкупността от доказателства да може да бъде обективно оценена. Има слаби, но положителни доказателства за подобрена ефикасност на лечението на рака, когато KD се използват като допълнителни терапии. Съществуват обаче сериозни доказателства за безопасността на този подход, така че пациентите, които искат да подкрепят лечението си с KD, не трябва да бъдат обезсърчавани, а в идеалния случай да бъдат подкрепяни от диетолози и онколози, които са добре обучени в системен поглед върху рака и метаболизъм. Такива пациенти също трябва да бъдат проследявани в перспектива и техните резултати да бъдат документирани, за да можем да съберем повече доказателства за ефикасността на KD. В крайна сметка се нуждаем от повече проучвания от всички нива на йерархията на доказателствата, като балансираме силните страни на различните видове изследвания по отношение на вътрешната валидност (строгост и премахване на пристрастия) и външната валидност (обобщаемост) [14].

Таблица 1. Контролирани клинични проучвания с използване на KD при пациенти с рак, публикувани до октомври 2019 г. Вижте Klement et al. [6] за повече подробности. HGG: Висококачествен глиом; HNC: Рак на главата и шията; N_KD: Брой пациенти в групата с KD, включени в анализа; N_CTRL: Брой пациенти в контролната група, включени в анализа.

Благодарности

Благодаря на колегите си Нанина Брем и Райнхарт А. Суини за полезни коментари по първоначалния проект на този ръкопис.

Декларация за интерес

Авторът няма съответни връзки или финансова ангажираност с която и да е организация или образувание с финансов интерес или финансов конфликт с предмета или материалите, обсъдени в ръкописа. Това включва заетост, консултации, хонорари, притежание на акции или опции, експертни показания, дарения или патенти, получени или висящи, или лицензионни възнаграждения.