Карън Басен-Енгквист

Университет на Тексас MD Anderson Cancer Center, Unit 1330, P.O. Box 301439, Хюстън 77230-1439, САЩ

преглед

Мария Чанг

Университет на Тексас MD Anderson Cancer Center, Unit 1330, P.O. Box 301439, Хюстън 77230-1439, САЩ

Училище за обществено здраве в Тексаския университет, Хюстън 77230-1439, САЩ

Резюме

Разпространението на наднорменото тегло и затлъстяването се увеличава в световен мащаб, а доказателната база за връзка между затлъстяването и рака нараства. В Съединените щати приблизително 85 000 нови случая на рак годишно са свързани със затлъстяването. Последните изследвания установиха, че с увеличаване на индекса на телесна маса с 5 kg/m 2 смъртността от рак се увеличава с 10%. Освен това, проучвания на пациенти, които са претърпели бариатрична хирургия за отслабване, отчитат намаляване на честотата и смъртността от рак, особено при жените. Целта на този преглед е да предостави актуализация на последните изследвания с акцент върху епидемиологичните проучвания за връзката между затлъстяването и рака. Освен това ще разгледаме накратко хипотетичните механизми, лежащи в основата на връзката между затлъстяването и рака. Високите приоритети за бъдещи изследвания включват допълнителна работа върху основните механизми и опити за изследване на ефекта от промяната на поведението в начина на живот и интервенциите за отслабване върху рака и междинните биомаркери.

Въведение

маса 1

Ракови заболявания, свързани с излишно телесно тегло по пол и сила на доказателствата

Мъж Жена
Силни/убедителни доказателства за повишен риск от рак, свързан с излишно телесно тегло• Колоректален рак• Колоректален рак a
• Аденокарцином на хранопровода• Рак на ендометриума
• Рак на бъбреците• Аденокарцином на хранопровода
• Рак на панкреаса• Рак на жлъчния мехур
• Рак на щитовидната жлеза• Рак на бъбреците
• Рак на панкреаса a
• Рак на гърдата в постменопауза a b
По-слаби/вероятни доказателства за повишен риск от рак, свързан с излишно телесно тегло• Левкемия• Левкемия
• Злокачествен меланом• Рак на щитовидната жлеза
• Множествена миелома• Пременопаузален рак на гърдата (само за азиатско-тихоокеанската група от население) a b
• Неходжкинов лимфом• Неходжкинов лимфом
• Рак на ректума

В Съединените щати Polednak [8] абстрахира относителните рискове, които сравняват затлъстяването (BMI≥30) с нормалното тегло (BMI 2) и за двата пола [10 •]. С всяко увеличение от 5 kg/m 2 се установява 30% увеличение на смъртността от всички причини и 10% увеличение на смъртността от рак [10 •].

Механизми, лежащи в основата на връзката затлъстяване-рак

За да се определи допълнително връзката между затлъстяването и риска от рак, повече изследвания се фокусират върху механизмите, които свързват затлъстяването и рака. Поради сложността на затлъстяването и многобройните възможни механизми, които могат да се различават в различните места на рака, бяха хипотезирани и тествани множество патофизиологични механизми [21 •]. Изчерпателно резюме на всички правдоподобни механизми за затлъстяване и рак е извън обхвата на този преглед, но може да бъде намерено в наскоро публикуваната книга, редактирана от Berger [22 ••]. За да подчертаем напредъка в тази област, ще се съсредоточим върху последните публикации на популярни и нововъзникващи механизми, свързващи затлъстяването с канцерогенезата.

Натрупват се доказателства относно възможния ефект на половите хормони и връзката между затлъстяването и рака, по-специално раковите заболявания, считани за зависими от хормони като рак на ендометриума, гърдата, матката, яйчниците и простатата [21 •, 22 ••]. Половите стероидни хормони се произвеждат главно от надбъбречните жлези, а ендогенните хормони включват естрогени (Е1-естрон и Е2-естрадиол), андрогени (тестостерон, андростендион, дихидротестостерон и дехидроепиандростерон) и прогестогени (като прогестерон) [22 ••] . Естрогенът например се свързва с рецептора (ER), активирайки вътреклетъчните сигнални пътища, които ще инициират прогресията на тумора чрез стимулиране на клетъчното делене. В допълнение, излишъкът на ароматаза от мастната тъкан може да доведе до още по-високи нива на естрадиол, които не са свързани, причинявайки допълнително увреждане на ДНК. И накрая, естрогените също взаимодействат с IGF, което насърчава растежа на тумора чрез инхибиране на апоптозата.

Адипокините, хормони, произведени от мастна тъкан, също са предложени като възможна връзка между затлъстяването и рака [29]. Най-известният адипокин е лептинът; обаче са изследвани и адипонектин, резистин и висфатин [21 •]. Лептиновият хормон потиска апетита индиректно чрез повишени нива на стимулиращ а-меланоцитите хормон и свързване на меланокортиновите рецептори [22 ••]. Ракът на дебелото черво, простатата и гърдата са свързани с повишени нива на серумен лептин [30]. Въпреки това, консистенцията на ефекта на лептина върху туморогенезата за различни видове рак все още се изследва [22 ••]. Установено е, че адипонектинът е отрицателно свързан с риска от рак сред рака на ендометриума, гърдата, дебелото черво и простатата [22 ••, 31]. Ефектът на резистин и висфатин не е добре проучен. Досега резистинът е изследван само в малки проучвания. Възможните механизми за резистин могат да бъдат свързани с възпалителни и ангиогенни пътища [22 ••]. Висфатин се изследва главно чрез in vitro проучвания и сред пациенти с диабет тип II, тъй като имитира ефектите на инсулина. Досега връзката между повишено ниво на висфатин и рак се наблюдава само при пациенти с колоректален рак [22 ••].

Наскоро Робъртс и колеги [21 •] предоставиха нова перспектива за биологичните механизми, чрез които затлъстяването може да повлияе на рака, като подчертава свързаната със затлъстяването хипоксия, споделената генетична чувствителност, мигриращите мастни стромални клетки и други биологични кандидати (възпаление, свързано със затлъстяването, оксидативен стрес и ядрен фактор kB система). Те посочват връзката между хипоксията на мастната тъкан (ATH) и развитието на инсулинова резистентност, което води до намаляване на адипонектина и повишена експресия на лептинов ген. Проучването in vivo показва, че може да има по-ниски нива на кислород при затлъстели мишки, отколкото слаби мишки. Проучванията in vitro установяват, че меланомът нараства по-лесно в хипоксична микросреда. С подобряването на технологиите и ускорените темпове в проучванията за асоцииране в целия геном, генетиката на затлъстяването и връзката му с раковите гени са широко проучени в рамките на рака на гърдата и дебелото черво. Когато генната карта на затлъстяването се насложи върху картовите генни карти, изглежда има връзки с хромозоми 11p и 16q за рак на гърдата и 18q за колоректален рак [21 •].

Мигриращите мастни стромални клетки се предполагат като механизъм поради потенциалното им развитие на неоваскулатура, което помага за снабдяване с хранителни вещества и кислород на туморните клетки [21 •]. Неотдавнашно проучване in vivo установи, че увеличаването на бялата мастна тъкан води до увеличаване на набирането на мастни стромални клетки и мастни ендотелни клетки за туморни клетки, което от своя страна стимулира растежа на тумора [32].

Заключения

Нарастващите нива на затлъстяване в САЩ и по света са обезпокоителни, като се имат предвид връзките между затлъстяването и рака. Многобройни кохортни проучвания, обобщени в систематични прегледи, показват връзка между затлъстяването и честотата на рака като цяло и за избрани ракови места (напр. Ендометриална, постменопаузална гърда, дебело черво и аденокарцином на хранопровода). Данните, показващи намалена честота и смъртност от рак сред лица, които губят тегло и поддържат загубата, укрепват доверието във връзката затлъстяване-рак, а също така дават надежда, че загубата на тегло при затлъстели лица може да им помогне да предотвратят рак. Изследванията върху биологичните механизми, лежащи в основата на връзката затлъстяване-рак, все още са в начален стадий, но могат да доведат до по-добро разбиране на процеса на канцерогенеза при ракови заболявания, свързани със затлъстяването, както и потенциалните лечения и превантивни агенти.

Благодарности

Мария Чанг, докторант, е подкрепена отчасти от стипендия за превенция на рака, която се подпомага от гранта на Националния институт по рака R25E CA56452, Shine Chang, главен изследовател.