Резюме

Idelalisib е първокласен перорален селективен инхибитор на фосфатидилинозитол 3-киназа делта, който селективно се експресира в хематопоетични клетки, където е от решаващо значение за сигнализирането на B-клетъчните рецептори и развитието и функцията на B-клетките. Idelalisib е одобрен в Съединените щати за лечение на рецидивираща хронична лимфоцитна левкемия (CLL; в комбинация с ритуксимаб), рецидивирал фоликуларен лимфом (FL) и малък лимфоцитен лимфом (SLL) и в Европейския съюз за лечение на CLL (в комбинация с ритуксимаб). Одобрението се основава на клинична активност във фаза II на изпитване при неволен неходжкинов лимфом и фаза III на проучване при ХЛЛ. Тъй като idelalisib е сравнително нова възможност за лечение на пациенти с рецидиви на CLL, SLL и FL, с профил на безопасност, различен от другите агенти, за напредналите лекари (AP) е важно да се запознаят с профила на нежеланите събития (AE) и да обучат техните пациенти също. Като активни членове на екипа по онкологични грижи, AP могат да играят жизненоважна роля за оптимизиране на резултатите при пациенти, получаващи терапия с иделализиб. Този преглед ще запознае AP с профила на AE на idelalisib и ще предостави практическа информация за идентифицирането и управлението на AE, свързани с терапията с idelalisib.

Неходжкиновите лимфоми (NHL) са разнообразна група от злокачествени заболявания, предимно от В-клетъчен произход (Shankland, Armitage и Hancock, 2012). Най-често срещаните подтипове на NHL включват дифузен голям В-клетъчен лимфом, хронична лимфоцитна левкемия (CLL)/малък лимфоцитен лимфом (SLL), мултиплен миелом и фоликуларен лимфом (FL; National Cancer Institute, 2014). През 2015 г. в Съединените щати има около 71 850 нови NHL диагнози и 19 970 смъртни случая, свързани с NHL (Dupuis et al., 2015).

Въвеждането на анти-CD20 моноклонално антитяло ритуксимаб (Rituxan) беше важен напредък в лечението в NHL, а Националната всеобхватна насока за клинична практика в онкологията (NCCN Guidelines) за NHL включва монотерапия с ритуксимаб и комбинирани имунотерапевтични режими (NCCN, 2015). Нови терапии обаче продължават да се появяват в опит да отговорят на важни неудовлетворени нужди, включително необходимостта от ефективни и добре поносими схеми за рецидивиращо/рефрактерно заболяване и за пациенти, които са по-възрастни и/или негодни. По-новите агенти в насоките на NCCN включват анти-CD20 моноклонални антитела обинутузумаб (Gazyva) и офатумумаб (Arzerra), както и новите, целенасочени терапии ибрутиниб (Imbruvica) и иделализиб (Zydelig).

Предшестващо състояние на Idelalisib

Idelalisib е първокласен инхибитор на пероралния селективен фосфатидилинозитол 3-киназа делта (PI3Kä) (Lannutti et al., 2011). Активирането на PI3K пътя подобрява растежа, оцеляването и метаболизма на раковите клетки (Engelman, 2009). PI3Kä, който се експресира селективно в хемопоетични клетки (Chantry et al., 1997; Vanhaesebroeck et al., 1997), е критичен за сигнализирането на В-клетъчния антиген-специфичен рецептор (BCR), както и за развитието и функцията на В-клетките (Jou и др., 2002). PI3Kä хиперактивация се наблюдава при В-клетъчни злокачествени заболявания (Puri & Gold, 2012), а PI3Kä инхибирането от иделализиб показва, че индуцира апоптоза в злокачествени В-клетъчни туморни линии (Lannutti et al., 2011). Idelalisib инхибира множество сигнални пътища (BCR, CXCR4 и CXCR5), участващи в насочване и задържане и задържане и клонално разширяване на В-лимфоцитни В-клетки; по този начин, иделализиб уврежда хемотаксиса и миграцията и намалява жизнеспособността на клетките (Hoellenriegel et al., 2011). Селективното насочване на хемопоетични клетки от иделализиб осигурява потенциален механизъм на действие за клинична активност, с ниска токсичност за жизненоважни органи в сравнение с хемоимунотерапията.

Idelalisib е одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за рецидив на ХЛЛ, в комбинация с ритуксимаб, при пациенти, при които ритуксимаб с един агент би се считал за подходяща терапия поради съпътстващи заболявания (Gilead Sciences, 2014). Той също е одобрен като монотерапия за рецидивирал FL или рецидивирал SLL при пациенти, които са получили поне две предишни системни терапии (Gilead Sciences, 2014).

Одобрението на иделализиб се основава на клиничната активност и профила на безопасност, демонстрирани във фаза II проучване при бездарен NHL (Gopal et al., 2014) и фаза III проучване в CLL (Furman et al., 2014). В Европейския съюз иделализиб е показан за комбинирана терапия с ритуксимаб за лечение на ХЛЛ при пациенти, които са получили поне едно предварително лечение или като лечение от първа линия при пациенти с 17p делеция или мутация TP53, неподходящи за хемоимунотерапия (Fischer et al., 2012). Той също е одобрен като единичен агент за FL, който е рефрактерен към две предишни линии на терапия (Fischer et al., 2012). Idelalisib предоставя възможност за лечение на пациенти, които са по-малко способни да се подложат на стандартна химиотерапия.

Роля на напредналия специалист

Съобщава се, че степента на придържане на пациентите към орални противоракови лекарства варира значително и нежеланите събития (AE) са ключов фактор за придържането и постоянството на пациентите (Ruddy, Mayer и Partridge, 2009). Управлението на AE е от съществено значение за ограничаване на потенциалните прекъсвания на лечението. Усъвършенстваните лекари (AP), включително асистенти и практикуващи медицински сестри, са неразделна част от екипа по онкологични грижи (Институт по медицина, 2013; Levy, Gagnet и Stewart, 2013) и играят ключова роля в идентифицирането и управлението на AE.

В повечето държави AP могат да диагностицират заболяване, да поръчват тестове, да направят препоръки за пациенти и да предписват лекарства (Christian, Dower, & O’Neil, 2007; Медицински институт, 2013). Много AP имат ролята на клиницист за първична помощ за своите пациенти (Медицински институт, 2013). Регионално проучване на лекарски асистенти в онкологията демонстрира широки клинични отговорности, включително получаване на анамнеза за пациент, извършване на физикални изследвания, извършване на оценки, планиране на лечение, получаване на съгласие за лечение и предоставяне на образование (Ross, Polansky, Parker и Palmer, 2010). Общо 77% от медицинските асистенти съобщават, че са писали заповеди за химиотерапия. Над 60% от AP съобщават, че поръчват ежедневна химиотерапия ежедневно. Настоящият преглед има за цел да предостави на AP на практика ръководство за идентифициране и управление на AEs, свързани с терапията с idelalisib.

Ефикасност и безопасност при клинични изпитвания

Ефикасност

Одобрението на FDA за иделализиб се основава на фази II и III на изпитвания за ефикасност и безопасност при индолентни NHL (Gopal et al., 2014) и CLL (Furman et al., 2014), съответно. Резултатите за ефикасност за тези две опити са обобщени в таблица 1 .

инструменти

Преглед на резултатите за ефикасност в основни изпитвания за фаза II и фаза III на Иделализиб

Фаза II, отворено проучване, оценява иделализиб при 150 mg два пъти дневно (BID) при 125 пациенти с рецидивиращ индолентен NHL, рефрактерен към ритуксимаб и алкилиращ агент (Gopal et al., 2014). Подтиповете на индолентната NHL включват FL (58%), SLL (22%), лимфом на маргиналната зона (12%) и лимфоплазмацитичен лимфом със или без макроглобулинемия на Waldenström (WM, 8%). Пациентите са били силно лекувани (медиана на четири предходни режима) и 89% са имали стадий III или IV заболяване.

Общият процент на отговор (ORR) е бил 57% (95% доверителен интервал [CI], 48% -66%), със 7 пълни отговора (6%), 63 частични отговора (50%) и 1 незначителен отговор (пациент с WM). Отговорите бяха бързо постигнати (средно време за отговор, 1,9 месеца) и трайни (средна продължителност на отговора, 12,5 месеца). Средната преживяемост без прогресия (PFS) е била 11,0 месеца, а средната обща преживяемост (OS) е била 20,3 месеца, като се очаква 1-годишна преживяемост от 80%.

Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване от фаза III оценява комбинирана терапия с иделализиб при 150 mg два пъти дневно или плацебо плюс ритуксимаб (375 mg/m², последвано от 500 mg/m² на всеки 2 седмици за 4 дози, след това на всеки 4 седмици за 3 дози) при пациенти с рецидив на ХЛЛ, които не са били кандидати за цитотоксична химиотерапия поради клинично значими съпътстващи заболявания, бъбречно увреждане или миелосупресия, предизвикана от предишна терапия (Furman et al., 2014). Проучваната популация включва 220 пациенти, повечето от които са на възраст ≥ 65 години и са имали напреднало заболяване. Четиридесет процента са имали поне умерена бъбречна дисфункция, а 35% са имали лоша функция на костния мозък. Пациентите са получили медиана от три предишни режима, включително или анти-CD20 моноклонално антитяло, или поне два цитотоксични режима на химиотерапия.

При първия предварително уточнен междинен анализ, проучването беше прекратено поради огромната ефикасност. На 24 седмици честотата на PFS, основната крайна точка, беше 93% в групата на иделализиб срещу 46% в групата на плацебо (коригирано съотношение на риск за прогресия на заболяването или смърт, 0,15 [95% CI, 0,08–0,28]; p Таблици 2 2 и и 3 3 обобщават възникналите при лечение AE съответно във проучвания фаза II и фаза III. Интересните AE включват диария, колит, пневмонит, обрив, повишаване на трансаминазите и хематологични аномалии (т.е. неутропения, анемия и тромбоцитопения) .Честите НЕ, възникващи при лечение (≥ 10% от пациентите), са гадене, умора, диария и пирексия. Най-честите ≥ 3 НЕ са били диария, пневмония и диспнея във фаза II проучване и диария, пирексия и умора (група idelalisib) във фаза III проучване.

Общ преглед на възникващите при лечение нежелани реакции във фаза II на проучване на Idelalisib при индолентен NHL (N = 125)

Общ преглед на възникващи при лечението нежелани реакции във фаза III на проучване на Idelalisib + Rituximab при рецидивиращ ХЛЛ

Степента на степен ≥ 3 неутропения, тромбоцитопения и анемия е съответно 27%, 6% и 2% във фаза II проучване и 34%, 10% и 5% в група фаза III проучване иделализиб група. Степента на повишаване на степен ≥ 3 на аланин аминотрансфераза (ALT) и аспартат аминотрансфераза (AST) е била съответно 13% и 8% в проучването фаза II. Във фаза III проучване е имало 5% повишение на ALT или AST в групата на иделализиб. Най-често срещаните сериозни AE в двете проучвания включват пирексия, пневмония, диария, фебрилна неутропения и пневмонит.

Във фаза II проучване 25 пациенти (20%) са прекратили лечението поради AE, които са предимно повишаване на трансаминазите, диария или колит и пневмония или пневмонит. Във фаза III проучване девет пациенти (8%) в групата на иделализиб са прекратили лечението поради нежелани реакции, които са главно стомашно-чревни и кожни нарушения. Не е имало общо увеличение на честотата на НЕ при иделализиб спрямо плацебо и е имало намален процент на свързана с инфузията токсичност (15% срещу 28%).

И в двете проучвания токсичността на иделализиб обикновено е управляема при прекъсване на изследваното лекарство или корекция на дозата. Във фаза II проучване, степен ≥ 3 диария и/или колит се наблюдава при 20 пациенти (16%), със средно време до началото на 6 месеца (диапазон, 1–13 месеца). От тях шест случая са разрешени без намеса или след намаляване на дозата; шест доведоха до прекратяване на употребата на иделализиб; и осем разрешени с прекъсване на дозата. Пет пациенти, претърпели прекъсване на дозата, успяха да подновят лечението без повторение на токсичността.

Управлението на диария/колит не е подробно описано в публикация на проучване фаза III (Furman et al., 2014). При проучване във фаза II, повишенията на степента на ≥ 3 трансаминази развиват медиана от 6,3 седмици (диапазон, 4-11 седмици) след началото на лечението; те бяха асимптоматични и еднакво разрешени до степен ≤ 1 в рамките на медиана от 3,9 седмици (диапазон, 1–6 седмици) след прекъсване на лечението. Десет от 14 пациенти, които подновиха лечението, успяха да продължат с намаляване на дозата и последваща реескалация на дозата.

Във фаза III проучване, повишенията на степен ≥ 3 на трансаминазите са настъпили 8 до 16 седмици след началото на лечението и в 4 от 6 случая (групата на иделализиб) са преминали след прекъсване на лечението, с успешно повторно иницииране на лечението. Нито един пациент не се оттегли от проучването в резултат на повишени трансаминази. При проучване фаза II се съобщава за един случай на фатален пневмонит.

Като цяло наблюдаваните AE в тези проучвания са в съответствие с очакваните при пациенти с рецидивиращо заболяване и обширна предходна терапия. Наблюдаваният профил на безопасност се различава от този на повечето други активни агенти за индолентни NHL и CLL.

Идентифициране и управление на нежелани събития

Информация за предписване в САЩ

Разпознаването и обучението на пациентите за потенциалните нежелани реакции, свързани с иделализиб, са важни за оптимизиране на резултатите от лечението. Информацията за безопасност в информацията за предписване на idelalisib в САЩ (Gilead Sciences, 2014) предоставя отправна точка за AP, включително препоръчително обучение на пациентите, мониторинг и промяна на дозата (Таблица 4).

Обучение на пациентите, параметри за наблюдение и препоръчителни корекции на дозата за ключови нежелани събития, свързани с Idelalisib

Информацията за предписване на idelalisib съдържа предупреждение за черна кутия за хепатотоксичност, диария/колит, пневмонит и перфорация на червата. Съответно, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за чернодробна функция, стомашно-чревни и белодробни симптоми и двустранни интерстициални инфилтрати. В случай на тежка хепатотоксичност или диария/колит се препоръчва прекъсване на дозата до отзвучаване на токсичността, с възможност за последващо повторно предизвикване в намалена доза (Таблица 4). При подозрение за симптоматична чревна перфорация, иделализиб трябва да се преустанови.

Информацията за предписване включва също предупреждения и предпазни мерки при тежки кожни реакции, анафилаксия и неутропения, които също заслужават наблюдение на пациента. Прекъсването на дозата се препоръчва в случаи на тежка неутропения (Таблица 4). Лечението с иделализиб е противопоказано при пациенти с анамнеза за сериозни алергични реакции, включително анафилаксия и токсична епидермална некролиза. Idelalisib не се препоръчва по време на бременност поради риск от ембриофетална токсичност.

Иделализиб се метаболизира до основния си метаболит от алдехид оксидаза и цитохром P450 3A (CYP3A; Gilead Sciences, 2014). При здрави индивиди (n = 24) едновременното приложение с рифампин, силен индуктор на CYP3A, намалява експозицията на иделализиб с приблизително 75%, а едновременното приложение с иделализиб увеличава експозицията на мидазолам, субстрат на CYP3A, с 437% (Jin et al., 2015 ). В съответствие с информацията за предписване в САЩ е препоръчително да се избягва едновременното прилагане на иделализиб със силни индуктори на CYP3A (Gilead Sciences, 2014).

Опит от клинична практика

Опитът от клинична практика с idelalisib предоставя важен контекст за информацията за безопасност, предоставена в информацията за предписване, която може да бъде ценна за оптимизиране на времето, прекарано за оценка и управление на AE.

Трансаминит: За да се сведе до минимум появата на трансаминит, най-добре е да се избягва едновременната употреба на потенциално хепатотоксични лекарства. Повишенията на ALT и AST често се появяват в началото на курса на лечение (4-8 седмици) и са асимптоматични. Ето защо е важно пациентите да влизат на посещение и/или да се подлагат на лабораторни изследвания на всеки 1 до 2 седмици през това време. Пациентите със стойности на трансаминазите, едно до пет пъти горната граница на нормата (× ULN), могат да продължат лечението, ако има ежеседмично наблюдение. Пациентите с лабораторни стойности от 5 до 20 × ULN трябва да претърпят прекъсване на лечението, на което повишенията на ALT/AST обикновено реагират, със седмично проследяване, докато нивата намаляват с 5% в насищането с кислород, трябва да се свалят от иделализиб и да се оценят за потенциални причини. Предпочита се бронхоскопията. Доставчиците може да пожелаят да започнат лечение със стероиди, със или без антибиотик. Потвърденият от лекарството пневмонит, независимо от тежестта, изисква постоянно спиране на лечението.

Обрив: Пациентите, получаващи иделализиб, са развили кожни реакции, включително ексфолиативен дерматит и различни видове обриви. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за такива реакции и лечението да бъде прекратено в случай на тежки случаи (Gilead Sciences, 2014). В нашия лечебен център сме имали двама пациенти с еритематозни обриви по цялото тяло, единият от които е диагностициран с псориазис. И двамата пациенти са прекратили терапията с иделализиб.

Кървене: Кървенето е необичайно при idelalisib. Няма информация за предписване на съпътстваща варфарин или антитромбоцитна терапия в информация за предписване в САЩ (Gilead Sciences, 2014). Независимо от това, европейската информация за предписване препоръчва мониторинг на международното нормализирано съотношение при едновременно приложение на иделализиб с варфарин, дабигатран или ривароксабан, тъй като серумните концентрации на иделализиб могат да бъдат увеличени (Fischer et al., 2012).

Последици за напредналите специалисти

Около 53% от лекарите в САЩ са работили с APs през 2012 г. (Hing & Hsiao, 2014). В онкологичната обстановка през 2007 г. около 54% ​​от американските онколози са работили с AP (Erikson, Salsberg, Forte, Bruinooge и Goldstein, 2007). Проучване на медицинските онколози от щата Вашингтон установи, че 68% работят с AP през 2008 г. (Britell, 2010). Тези цифри вероятно ще се увеличат, тъй като възрастното население се увеличава и поставя по-голямо търсене на здравната система. По този начин AP вероятно ще имат разширени възможности за подобряване на грижите за пациентите (Erikson et al., 2007). Важен компонент за подобряване на резултатите от пациентите е проактивният подход към наблюдението на пациентите, както и идентифицирането и управлението на AE.

Заключение

Idelalisib е сравнително нова възможност за лечение на пациенти с рецидиви на CLL, SLL и FL, с профил на безопасност, различен от другите активни агенти. Повечето пациенти, получаващи терапия с иделализиб, ще получат поне един AE по време на лечението. Чрез запознаване с профила на AE на иделализиб и обучение на пациентите за потенциални признаци и симптоми, AP могат да помогнат да се избегнат ненужни тестове и забавяния при лечението на AE за пациенти, получаващи idelalisib.

Признание

Редакционна подкрепа за изготвянето на този ръкопис беше осигурена от Ейми Заникос, PharmD, CMPP и доктор Никол Странгман от C4 MedSolutions, LLC, компания на CHC Group (Ярдли, Пенсилвания), с финансиране от Gilead Sciences.

Бележки под линия

Нанси Дрискол, Пенсилвания, инициира и завърши подаването на тази статия, докато работеше в Програмата за изследване и лечение на CLL на еврейското здравеопазване на Северния бряг на Лонг Айлънд (сега Northwell Health). От публикуването на тази статия, г-жа Driscoll е заета в Genentech.