Жанет М. Шенк

1 Фред Хътчинсън Център за изследване на рака

проучване

Мариан Л. Нойхоузер

1 Фред Хътчинсън Център за изследване на рака

Сара Дж. Бийти

1 Фред Хътчинсън Център за изследване на рака

Матю ВанДорен

1 Фред Хътчинсън Център за изследване на рака

Даниел У. Лин

1 Фред Хътчинсън Център за изследване на рака

3 Вашингтонски университет

Майкъл Портър

2 Ветерански въпроси Puget Sound Health Care System

3 Вашингтонски университет

Джон Л. Гор

3 Вашингтонски университет

Роман Гулати

1 Фред Хътчинсън Център за изследване на рака

Стивън Р. Плимат

2 Ветерански въпроси Puget Sound Health Care System

Джонатан Л. Райт

1 Фред Хътчинсън Център за изследване на рака

2 Ветерански въпроси Puget Sound Health Care System

3 Вашингтонски университет

Резюме

Активно наблюдение (AS) се използва все по-често за наблюдение на пациенти с нискорисков рак на простатата; въпреки това, приблизително 50% от пациентите с AS имат прекласификация на болестта, изискваща окончателно лечение и малко се знае за характеристиките на пациента, които променят риска от прекласификация. Затлъстяването може да бъде един от основните фактори, допринасящи за това.

ВЪВЕДЕНИЕ

Ракът на простатата (PCa) е най-честата диагноза за рак сред мъжете, като през 2017 г. в Съединените щати са диагностицирани над 164 000 мъже. (1) Поради широко разпространения скрининг на специфичен за простатата антиген (PSA), приблизително 50% от мъжете с диагноза PCa присъстват с клинично нискорисково заболяване. (1) Все по-често мъжете с нискорискова PCa се управляват с активно наблюдение (AS), където пациентите се наблюдават чрез PSA кръвни тестове, физически прегледи и надзорни биопсии с предприето окончателно лечение, ако има доказателства за прекласификация на заболяването (т.е. увеличаване на обема на PCa или агресивност). (2) Като се има предвид значителното качество на живот и функционалните странични ефекти, свързани с PCA интервенции като хирургия и радиация, целта на AS е да сведе до минимум свързаните с лечението странични ефекти при тези с най-малка вероятност да изпитват свързана с PCa заболеваемост и смъртност. Въпреки първоначалния си статус с по-нисък риск, приблизително 50% от мъжете на AS ще преживеят прекласификация на болестта, изискваща активно лечение (3).

Добре установено е, че наднорменото тегло/затлъстяването и наддаването на тегло са рискови фактори за лоши резултати от PCa. (4) Епидемиологичните проучвания последователно свързват затлъстяването с повишен риск от прогресия на PCa и специфична за PCa смъртност (5-12) и повишен риск на рецидив след окончателно лечение (13). Все повече доказателства също определят наднорменото тегло/затлъстяването като предиктор за по-лоша прогноза за мъжете при АС. Няколко проучвания предполагат, че мъжете с наднормено тегло/затлъстяване с нискорискова PCa, които иначе са добри кандидати за АС, но вместо това са избрали да се подложат на незабавна радикална простатектомия, са по-склонни да получат повишаване и надграждане от мъжете с нормално тегло. (10, 14-16)., сред мъжете на AS, затлъстелите мъже имат повече от 2 пъти повишен риск от патологична прогресия в сравнение с мъжете с нормално тегло (17, 18), което предполага, че затлъстяването може да бъде модифицируем рисков фактор за прогресията на PCa.

Причинните механизми, лежащи в основата на връзката затлъстяване-PCa, са неясни; въпреки че причинените от затлъстяването метаболитни промени, включително нарушена регулация на глюкозата, могат да бъдат отговорни. (19–21) Няколко реплики показват, че е важно регулирането на глюкозата при прогресията на PCa, включително животински модели на хиперинсулинемия и хранене с висока глюкоза (22, 23), наблюдателни проучвания при хора, показващи хипергликемия и хиперинсулинемия, са свързани с по-лоши резултати от PCa (19, 20, 24, 25) и доказателства за свръхекспресия на инсулиновия рецептор върху PCa клетки (26, 27). Тези данни подкрепят схващането, че подобреното регулиране на глюкозата при мъже с PCa може да намали риска от прогресия на PCa и свързаните с това заболеваемост и смъртност.

За да тестваме потенциалното въздействие на загубата на тегло и подобрената регулация на глюкозата върху мъже с нискорисков локализиран PCa, разработихме Проучване за активен начин на живот на рака на простатата (PALS). PALS е фаза III, рандомизирано клинично проучване, оценяващо ефектите от диета и тренировъчна програма за насърчаване на загуба на тегло сред мъже с наднормено тегло/затлъстяване (индекс на телесна маса (ИТМ) ≥25 kg/m 2) върху AS. Това ново проучване ще подобри нашето разбиране за биологичните механизми, свързващи затлъстяването и резултатите от PCa. Общата цел е да се тества ефектът от интервенция за отслабване върху серумни и тъканни маркери, свързани със смъртността от PCa. Констатациите от това проучване могат да имат широкообхватни последици за подобряване както на общите, така и на специфичните за заболяването резултати при мъжете, диагностицирани с клинично локализирана PCa, и да осигурят алтернативен, неинвазивен подход за мъже с нискорискова PCa на AS.

2. Изследователски дизайн и методи

Общ преглед

PALS е рандомизирано, фаза III клинично изпитване на диета и упражнения за начин на живот спрямо общи препоръки за здравословен начин на живот сред мъже с нискорискова PCa на AS. Проучването се финансира от Националния институт по рака и е регистрирано на клиничен триал.гов (> NCT02454517). Като клинично изпитване е избран съвет за наблюдение на безопасността на данните (DSMB), състоящ се от клинични, статистически и епидемиологични експерти, който да наблюдава напредъка на изпитването. DSMB се събира ежегодно, за да оцени безопасността и ефикасността на интервенцията. Изследването е одобрено от Институционалния съвет за преглед на Центъра за изследване на рака на Фред Хътчинсън и Институционалния съвет за преглед на ветеранската администрация Puget Sound Health Care System и всички участници са помолени да предоставят писмено информирано съгласие за участие.

Критерии за допустимост и изключване

Допустимите мъже имат хистологично потвърден, клинично локализиран аденокарцином на простатата с нисък или нисък среден риск (дефиниран като стадий T1c/T2a, група 1 по степен по Gleason (3 + 3) или 2 (3 + 4) и PSA 2), в състояние да направи необходимите диетични промени и физически в състояние да предприеме програма за упражнения.

Критериите за изключване включват записване в структурирана програма за отслабване (напр. Weight Watchers® или Jenny Craig®) в рамките на предходните 12 месеца, планирана операция за отслабване, използване на средства за потискане на апетита, използване на андрогенна лишаваща терапия през предходните 12 месеца, инсулинозависим диабет мелитус, употреба на метформин и злоупотреба с алкохол или наркотици. Допълнителните критерии за изключване ограничават участието на мъже без значимо сърдечно-съдово заболяване, което би изключило участие в тренировъчна програма (дефинирана като анамнеза за миокарден инфаркт или инсулт през предходните 6 месеца, белодробен оток, миокардит, перикардит, нестабилна стенокардия, белодробна емболия или дълбока вена тромбоза, неконтролирана хипертония (систолично и диастолично кръвно налягане над 200 и 110, съответно), неконтролирана аритмия или сърдечна недостатъчност).

подбор на персонал

Потенциалните участници се идентифицират по два различни начина. (1) В сътрудничещите си клинични обекти на Университета във Вашингтон (Медицински център на Университета във Вашингтон (UWMC), Медицински център Valley и Системата за грижа за ветераните в Сиатъл Пъдж Саунд), клиникът на персонала предкринингови клиники за урологични клиники, за да определи медицинската годност. По време на посещението им в клиниката се обръщат към допустимите пациенти, за да въведат проучването. Заинтересованите мъже се свързват с екипа на проучването, за да финализират набирането в проучването. (2) Системата за наблюдение на рака (CSS) на програмата за наблюдение на епидемиологията и крайните резултати в Западен Вашингтон (SEER), която събира базирани на населението данни за честотата и преживяемостта на рака в 13 окръга в западната част на Вашингтон, също се използва за идентифициране на потенциално допустими мъже които имат новодиагностицирана PCa и отговарят на клиничните критерии за допустимост (степен 1 ​​или 2, клиничен T-етап≤T2a, PSA Таблица 1). През първите 6 месеца от проучването участниците се срещат индивидуално с диетолога седмично през първите 4 седмици, след това веднъж през седмица в продължение на 8 седмици, след това веднъж месечно през останалите 3 месеца. Едновременно с първите две диетични сесии, участниците изпълняват и индивидуални инструкции с физиолога за упражнения. След това участниците са поканени да изпълняват седмични упражнения с наблюдение (контролирани от физиолога на упражненията, но не се предоставят индивидуални инструкции). Хранителните сесии продължават между 30 и 60 минути, а сесиите с индивидуални упражнения продължават 60 минути, като и двете следват предварително определена учебна програма (Таблица 1). В началото на всяка сесия участниците се претеглят и напредъкът им се преглежда от диетолога и физиолога по физически упражнения. По време на всяка сесия се преглеждат материалите за намеса на PALS и се предоставя индивидуална информация, която да помогне на участниците да постигнат целите на обучението и да останат мотивирани. Участниците са помолени да записват ежедневния си хранителен прием и физическа активност ежедневно, като използват брошура „Keeping Track ™“.

маса 1.

Учебна програма за намеса в начина на живот на PALS

Преглед на интервенционната програма PALS

Въведете учебни цели и самоконтрол

Прегледайте индивидуалните цели за мазнини, калории и физическа активност

Научете как да следите мазнините и калориите

Научете как да увеличите физическата активност по безопасен и постепенен начин

Научете 3 начина да ядете по-малко мазнини и по-малко калории

Научете F.I.T.T. принципи (честота, интензивност, вид дейност и време), свързани с целта на дейността.

Научете се да включвате силови тренировки и интензивност в тренировките

Научете как да използвате пулсомера

Научете как яденето на по-малко мазнини/калории се вписва в общия контекст на здравословното хранене

Научете се да използвате модела MyPlate за подобряване на качеството на диетата

Научете четирите принципа за здравословно хранене навън: планиране напред, твърдение, контрол на стимулите и избор на здравословна храна.

Обсъдете как здравословното хранене и активността са свързани по отношение на баланса на калориите и загубата на тегло

Научете за знаците за храна и активност и начините да ги промените

Научете се да използвате петте стъпки за решаване на проблеми, за да преодолеете загубите на тегло, физическата активност и здравословното хранене

Идентифицирайте неща, които причиняват изплъзване от здравословното хранене или активността

Научете се да говорите позитивно на негативно мислене

Обсъдете стратегии за връщане на пистата след фиш

Обсъдете начини за промяна на проблемни социални сигнали и добавете полезни социални сигнали

Обсъждаше се кои стресове са пречка за здравословни промени в поведението на храненето и упражненията.

Определете начини за управление, намаляване и предотвратяване на стреса

Подновете ангажимента на участниците към програмата PALS

Научете значението на поддържането на самоконтрол, здравословно хранене и физическа активност за дългосрочен успех.

За да подкрепят своя напредък в интервенцията, участниците получават свързващо средство PALS, съдържащо учебната програма за диета и упражнения. На мъжете се предоставя „перфокарта“ за насърчаване на посещаемостта на седмични контролирани упражнения (месеци 1 - 6) в центъра за превенция на клиниката за превенция на рака на Фред Хътчинсън. Участниците също така получават няколко инструмента за подпомагане на постигането на целите на PALS за отслабване и физическа активност, включително монитор за сърдечен ритъм (Polar Ft1 ®), книга Calorie King ® за измерване на съдържанието на калории и мазнини в храните, които ядат, и измерване на чаши и лъжици . В допълнение към стандартизираната учебна програма, подходът „кутия с инструменти“ се използва за приспособяване на интервенцията за оптимизиране на промяната в поведението на отделните участници. (32) Примери за някои теми от инструментариума включват упражнения в лошо време, носене на подходящи обувки, здравословен избор на закуски, оздравяване избор на храна и избор на по-здравословни мазнини.

Общо здравословен начин на живот (контрол)

Мъжете, назначени в контролното рамо, получават общи инструкции за здравословен начин на живот по време на базовото посещение. Тази инструкция прави преглед на насоките за диети и физическа активност на САЩ за американците (33, 34) и включва дискусия за ползите за здравето от загуба на тегло. В края на своето участие в 12-месечното проучване, мъжете, назначени в контролното рамо, ще получат материалите за интервенция на PALS като тетрадка, но те няма да получат пълна отложена интервенция със специфични, индивидуални учебни сесии.

Събиране на данни

И двамата участници в интервенцията и контрола завършват 4 посещения в клиника в рамките на 12-месечното проучване, които са планирани на изходно ниво, 3, 6 и 12 месеца. Участието в проучването е координирано, така че 6-месечното посещение на клиника PALS да съвпада с планираната от участниците AS биопсия на простатата (Фигура 1). Тъкан за биопсия преди интервенция ще бъде взета от съхранявани патологични проби от най-новата биопсия преди проучването. Данните и пробите, събрани при всички посещения на клиника, включват антропометрични мерки, кръв на гладно и самоуправляващи се въпросници за качеството на живот (Таблица 2). 3-дневен рекорд за храна и тестове за субмаксимално физическо натоварване се приключват на изходно ниво и 6 месеца, а двойното рентгеново абсорбциометрично сканиране (DXA) се извършва на изходно ниво и 12 месеца. Участниците, които имат необичайни резултати от теста за подмаксимално упражнение, трябва да получат разрешение за участие от своя лекар. Всички инструкции за интервенция и посещения в клиника се провеждат в Центъра за превенция към Центъра за изследване на рака на Фред Хътчинсън в Сиатъл, Вашингтон.