Автор (и):

ранни

Донал О ’Ши
Отделение по ендокринология и захарен диабет
Университетска болница „Сейнт Винсент“
Вижте пълната биография на автора

Въведение

Детското затлъстяване се увеличава с епидемични размери и представлява сериозен проблем за общественото здраве (1). Затлъстяването е свързано с хронично възпаление и промяна в имунните отговори. Предполага се, че това хронично стерилно или „студено“ възпаление е в основата на развитието на съпътстващи затлъстяването съпътстващи заболявания, включително инсулинова резистентност, захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания (2). Затлъстяването също е свързано с повишен риск както от автоимунни нарушения (3), така и от рак (4), въпреки че причината все още не е напълно установена. Развитието на имунната система е непрекъснат процес през цялото детство с множество етапи на съзряване, необходими за установяване на подходящи имунни отговори. Изследванията, определящи възпалителната среда и имунната функция при детското затлъстяване, са от съществено значение за определяне на ранните механистични връзки между затлъстяването и развитието на усложнения, така че да се позволи превенция, ранно откриване и намеса. В тази глава ще бъде описан фокусиран преглед на имунните разстройства и свързаната с тях разследваща работа при детското затлъстяване.

Изтеглете презентация

Ранни имунни нарушения, предизвикани от детското затлъстяване

Съпътстващите заболявания при детското затлъстяване, медиирани чрез възпаление и имунна дисрегулация

Съществуват множество съпътстващи заболявания, свързани с детското затлъстяване. Повишената честота на метаболитни, автоимунни и възпалителни състояния при затлъстела младост показва колко рано могат да възникнат неблагоприятните ефекти на затлъстяването върху имунната регулация.

Метаболитни състояния като инсулинова резистентност (IR) и захарен диабет тип 2 непрекъснато се увеличават при детско затлъстяване (5), като метаболитният синдром се проявява при до 50% от затлъстелите деца в Съединените щати. Макрофагите са предложени като първична имунна популация в развитието на IR. Макрофагите на мастната тъкан (ATM) се променят до провъзпалително състояние (M1) при затлъстяване и впоследствие отделят прекомерни провъзпалителни цитокини, които продължават хиперинсулинизма (7). Рискът от развитие на автоимунен захарен диабет тип 1 също се увеличава при деца със затлъстяване или с по-висок индекс на телесна маса (8), въпреки че механизмът зад това не е напълно изяснен.

Безалкохолната мастна чернодробна болест при децата става все по-разпространена в резултат на епидемията от затлъстяване. Има съобщения за разпространението на NAFLD при до 50-70% от затлъстелите деца (9). Това може да варира в представяне при деца, подобно на възрастните, от затлъстяване на черния дроб до стеатохепатит с риск от развитие на фиброза и усложнения (10). Свръхекспресията на провъзпалителни цитокини и активирани вродени имунни клетки са основни в развитието на NAFLD. Активираните естествени убийци Т клетки и Kupffer клетки (чернодробно специфични макрофаги) се инфилтрират в чернодробната тъкан (11, 12) и водят до повишени нива на противовъзпалителни цитокини като TNF a и Interferon g, които се секретират (13). Тези констатации са описани и в кохорта от деца, където тежестта на заболяването с NAFLD силно корелира с инфилтрацията на Т-клетки в чернодробната тъкан (14).

Астмата е едно от най-често срещаните хронични състояния в детството. Децата с наднормено тегло са по-склонни да развият астма и да имат по-тежки форми, изискващи повишено използване на здравни услуги (15). Астмата, свързана със затлъстяването, изглежда е отделна единица в сравнение с типичната астма (16). Класическата детска астма е атопична по природа и има роднина към Th2 фенотип, със секреция на цитокини IL-4, IL-4 и IL-13 и насърчаване на еозинофилия и IgE отговори (16). Астмата, свързана с детското затлъстяване, се характеризира с Th1 поляризация, предимно провъзпалителен механизъм, който може да предизвика автоимунни реакции (17). При астма, свързана със затлъстяването, изглежда има оскъдица на локално възпаление на дихателните пътища, вместо това патологичният процес се медиира чрез системно възпаление (18). Изследванията на миши модел показват, че част от имунологичната връзка между затлъстяването и астмата може да бъде активиране на възпаление и производството на IL-17 цитокин от вродени имунни клетки в белия дроб (19). Досегашните изследвания сочат, че астмата, свързана със затлъстяването, е част от системното възпаление и имунната дисрегулация, която характеризира състоянието на затлъстяването.

Затлъстяването е имуносупресивно състояние. Има все повече доказателства, че затлъстяването може да увреди имунния отговор на ваксини, като се съобщава за намален отговор на ваксината срещу хепатит В при възрастни със затлъстяване (20, 21) и ваксина срещу тетанус при деца със затлъстяване (22). По време на пандемията от грип H1N1 през 2009 г. стана ясно, че затлъстяването е важен независим рисков фактор за грипната заболеваемост и смъртност (23). Показани са под-оптимални имунни отговори на дендритни клетки и CD8 + Т-клетки на грип при затлъстяване. Ваксинацията срещу грип при затлъстели деца и възрастни демонстрира двусмислен отговор на антитела в сравнение с техните колеги, които не са затлъстели (25), но до 12 месеца това значително намалява при затлъстели индивиди (26). Световните графици за ваксиниране в детска възраст са един от най-мощните инструменти за изкореняване на заболеваемостта и смъртността от заразни болести. Детското затлъстяване може да се окаже значителна заплаха за защитния ефект на ваксинациите в бъдеще.

Множествената склероза е имунно медиирано, демиелинизиращо разстройство на централната нервна система и е най-честата причина за нетравматично неврологично увреждане при възрастни на млада и средна възраст (27). Връзки между затлъстяването в ранна възраст и повишения риск от развитие на МС са докладвани в проучвания (28-31). Множествената склероза, за която по-рано се съобщаваше, че е рядка при деца, все по-често се признава при педиатричните популации (32), като рискът е особено висок при затлъстелите юноши. Предложен механизъм за повишеното разпространение на това дехабилитиращо разстройство при затлъстяване е свързаното хронично възпалително състояние и склонността към Th1 поляризация и развитие на автореактивни CD4 + клетки (29).

Понастоящем затлъстяването се признава като важен рисков фактор за риск от развитие на злокачествено заболяване (4). Двадесет процента от случаите на рак при възрастни се дължат на наднормено тегло или затлъстяване (4). При възрастни популации със затлъстяване се описват повишени честоти на множество видове рак, включително постменопаузална гърда, езофагеален, панкреатичен, яйчников, бъбречно-клетъчен карцином, ендометриален и хемопоетичен рак, като левкемия и лимфом (33). Децата нямат висока честота на рак като цяло, но има доказателства, че затлъстяването в детска възраст увеличава бъдещия риск. При деца със затлъстяване има съобщения за по-лоши резултати при преживяемост при хематологични ракови заболявания като остра лимфобластна и остра миелобластна левкемия (34-36). По-големият размер на тялото в детска и юношеска възраст е свързан с повишен риск от неходжкинов лимфом по-късно в живота (37). Все още се извършва изследователска работа, за да се опита да се определи точния механизъм, чрез който затлъстяването увеличава риска от рак. Изследванията в детска възраст са особено важни, тъй като могат да изяснят механистичната връзка преди появата на други съпътстващи заболявания.

Възпаление при детско затлъстяване

Първото описание на свързаното със затлъстяването възпаление при деца е от Cook et al през 2000 г. Те изследват 699 деца на възраст 10-11 години и съобщават, че нивата на CRP са 270% по-високи при тези в горната пета от индекса Ponderal в сравнение с тези в долна пета (40). Тези констатации са възпроизведени при 3512 деца на възраст 8-16 години от проучването NHANES III, което съобщава, че момчетата и момичетата с наднормено тегло са били 3,74 и 3,17 пъти по-склонни да имат по-висок CRP в сравнение с техните колеги с нормално тегло (41). Многобройни проучвания потвърждават, че повишените нива на CRP присъстват в кохортите със затлъстяване в детска възраст (42-44), дори при деца на възраст под 3 години (45). Тази асоциация се среща в етнически групи, но не-кавказките деца със затлъстяване имат склонност към по-високи нива на CRP, особено групи от Югоизточна Азия, Испания и Испания. Множество проспективни проучвания при възрастни показаха, че CRP може да предсказва бъдещи сърдечно-съдови заболявания, независимо от затлъстяването и затова CRP се предлага като полезен маркер за ранна диагностика на метаболитен синдром и сърдечно-съдов риск при затлъстели деца (46).

Моноцитният хемоаттрактант Протеин 1 е ключов хемокин в регулирането на миграцията и инфилтрацията на макрофаги и моноцити (53). Тяхното взаимодействие с моноцитни клетки допринася за провъзпалителното състояние, свързано със затлъстяването. Повишените нива на MCP-1 са описани в кохорти от затлъстяване в детска възраст (51, 54). Тъй като макрофагите стават провъзпалителни, разцепването на хаптоглобин-хемоглобиновия рецептор, CD163 се регулира нагоре и се измерва като разтворим CD163 (sCD163). SCD163 е силно свързан с инсулинова резистентност и в големи проучвания при възрастни корелира с риск от развитие на захарен диабет тип 2 (55). Съобщаваме за повишени нива на CD163 в кохорта от затлъстяване в детска възраст, отразяващи повишено активиране на макрофагите с поляризация към провъзпалителен фенотип (50). Повишаването на тези маркери демонстрира, че провъзпалително изкривяване на първичните имунни клетки се появява рано в затлъстяването и това от своя страна добавя към провъзпалителната среда, която подкрепя свързаните със затлъстяването съпътстващи заболявания.

Адипонектинът е сенсибилизиращ инсулина, антиатерогенен адипокин с противовъзпалителни свойства. Нивата са намалени при затлъстели деца на възраст на 6 години (43). Пубертетът има значителен ефект върху нивата на адипонектин и намалените нива, наблюдавани при полово съзряване, като по-високи нива се наблюдават при момичетата в сравнение с момчетата. Проучване на Mangge и сътр. Установи силна корелация между увеличената дебелина на интимата и намалените нива на адипонектин при затлъстели деца в сравнение с постните контроли (56), изяснявайки значението на възпалителните медиатори за развитието на сърдечно-съдов риск.

Промяна на имунните клетки при детско затлъстяване

Моноцитите са жизненоважна вродена популация от имунни клетки, които могат да бъдат категоризирани в подгрупи въз основа на тяхната експресия на CD14 като маркер за активиране (57). Повишената концентрация на моноцити и наличието на активиран статус са свързани както с хипергликемия, така и с атеросклероза при затлъстели възрастни (58). Проучванията при деца със затлъстяване показват както повишена концентрация на моноцити CD14 ++ (54), така и активиран фенотип на подмножествата моноцити CD14 ++ (51). Класическите моноцити играят видна роля при свързаното със затлъстяването заболяване поради експресията им на MCP-1 рецептори, CCR2. Експресията на този рецептор води до привличането им в мастна и съдова тъкан чрез MCP-1. В рамките на мастната тъкан моноцитите допълнително се диференцират във възпалителни макрофаги (59). Това допълнително допринася за системно възпаление и прогресиране на заболяването, свързано със затлъстяването.

Invariant Natural Killer T (iNKT) клетки са рядка подгрупа от вродени Т клетки, които свързват вродения и адаптивния имунитет и могат да действат като връзка между имунната и метаболитната системи (60). Проучвания върху миши и възрастни хора показват, че iNKT клетките са силно обогатени с мастна тъкан, но тъй като мастната тъкан се разширява при затлъстяване, iNKT клетките се изчерпват (61). Неотдавнашна работа върху миши модел демонстрира, че мишките с липса на iNKT клетки имат повишено наддаване на тегло, инсулинова резистентност и поляризация на M1 макрофаги при диета с високо съдържание на мазнини. Приемащият трансфер на iNKT клетки доведе до намаляване на телесните мазнини и чувствителност към инсулин, съчетани с намаляване на честотата на M1 макрофагите (60, 62). Количествено определихме iNKT клетъчните честоти при затлъстели деца в сравнение с деца без затлъстяване и нивата бяха значително намалени при затлъстели деца. Демонстрирахме обратна връзка между повишената поляризация на M1 макрофагите, като използваме сурогатен маркер, sCD163 и намалена честота на iNKT клетки при затлъстели деца (50). Това предоставя допълнителни доказателства, че имунната дисрегулация, която допринася за метаболитни нарушения, вече е в ход в детството.

Все още се извършва изследователска работа, за да се опита да се определи точния механизъм, чрез който затлъстяването увеличава риска от рак. Циркулиращите клетки на вродената и адаптивна имунна система играят критична роля в наблюдението на туморите. Цитотоксичните CD8 + Т клетки се считат за най-силните ефекторни клетки на адаптивната имунна система и играят неразделна роля чрез производството на цитокини, трансактивацията и лизиса на тумора (63, 64). Клетките с естествен убиец (NK) са вродени ефекторни клетки, които могат да предизвикат смъртта на туморни клетки, упражнявайки мощния им цитотоксичен капацитет без предварителна имунизация (63, 65). Намалените CD8 + Т клетки и популациите на NK клетки са описани по-рано при възрастни със затлъстяване (66, 67). Проспективно проучване демонстрира връзка между естествената цитотоксичност на мононуклеарните клетки в периферната кръв и риска от рак, показвайки, че тези с най-ниска цитотоксична активност имат най-висок риск от рак (68). Ключовите антитуморни механизми все още не са напълно изяснени при детското затлъстяване, но като се има предвид, че на този ранен етап има значителни промени в имунните клетки, са необходими допълнителни изследвания.

Има ограничени хистологични данни за клетъчна инфилтрация на мастна тъкан при затлъстели деца поради трудности при получаването на тъканни проби. Проучване, проведено от Sbarbati et al, изследващо мастните депа от 19 затлъстели деца, съобщава за данни за елементарни лезии (69). Тези лезии имат микрогрануломатозен характер и се състоят от макрофаги и в по-малка степен лимфоцити и гранулоцити. Тези лезии са вероятно в резултат на крехкост на адипоцитите, като дегенерацията на адипоцитите води до набиране на макрофаги и фиброза. Това проучване дава представа, че възпалителните промени, които характеризират заболяването, свързано със затлъстяването, се утаяват с инфилтрация на мастна тъкан от ранен стадий на затлъстяването.

Заключение

Детството е часово време за развитие на имунната система. Понастоящем детското затлъстяване е важен проблем за общественото здраве. От клинична гледна точка наблюдаваме нарастване на разстройства с имунен произход, включително астма, захарен диабет и множествена склероза. Изследвания, изследващи имунния профил при затлъстели деца, макар и ограничен брой, показват значителна имунна дисрегулация от ранен стадий на затлъстяване.